113 年 國立成功大學臨床藥學與藥物科技研究所乙組《藥劑學》

本題主要考驗藥劑學中與藥品安定性、物理化學性質及分散系統相關的重要概念。

(1) Arrhenius equation
Arrhenius equation 描述了化學反應速率常數 ($k$) 與絕對溫度 ($T$) 之間的關係，其數學表達式為：
$k = A e^{-E_a / (RT)}$
其中：

• $k$ 是反應速率常數。
• $A$ 是頻率因子（或稱前指數因子），代表活化分子碰撞的頻率。
• $E_a$ 是活化能，即反應物分子從基態轉變為活化狀態所需的最低能量。
• $R$ 是理想氣體常數。
• $T$ 是絕對溫度（單位：Kelvin）。

在藥物學中的應用：
Arrhenius equation 在藥劑學中主要用於預測藥品在不同儲存溫度下的安定性及降解速率。藥品的降解通常被視為一個化學反應，其速率受溫度影響。

• 安定性研究： 透過在不同溫度下測量藥品降解的速率，可以計算出活化能 ($E_a$)。一旦得知 $E_a$，就可以預測藥品在任何溫度下的降解速率，進而確定藥品的保存期限 (shelf-life) 及建議的儲存條件。
• 加速安定性試驗 (Accelerated Stability Testing)： 在較高的溫度下進行試驗，以快速預測藥品在正常儲存溫度下的安定性。
• 配方開發： 了解降解反應的溫度依賴性有助於選擇更穩定的賦形劑，或設計能降低降解速率的配方。

(2) Colligative properties
Colligative properties (依數性質) 是指溶液的物理性質，其變化僅取決於溶質粒子（分子或離子）的總濃度，而與溶質的種類無關。這些性質包括：

• 蒸氣壓下降 (Vapor pressure lowering)
• 沸點升高 (Boiling point elevation)
• 凝固點降低 (Freezing point depression)
• 滲透壓 (Osmotic pressure)

這些性質的變化與溶質粒子數量的增加有關。例如，溶液的蒸氣壓會因溶質的加入而降低，導致沸點升高和凝固點降低。滲透壓是溶液與純溶劑之間因半透膜而產生的壓力差。

在藥物學中的應用：

• 眼藥水和注射劑的滲透壓調節： 藥品製劑，尤其是注射劑、眼藥水、鼻噴劑等，需要調整其滲透壓，使其與體液（如血液、淚液）的滲透壓相近，以避免組織損傷。

本題考驗對乳劑 (emulsion) 和微乳劑 (microemulsion) 的定義、特性及製備方法的理解。

定義：

• 乳劑 (Emulsion)：
  乳劑是一種由兩種互不相溶的液體所組成的分散系，其中一種液體以細小的液滴形式均勻分散在另一種液體中。乳劑通常需要乳化劑 (emulsifier) 來穩定，否則會很快分層。乳劑有兩種基本類型：

  • 油水型乳劑 (Oil-in-water, O/W)： 油滴分散在水中。
  • 水油型乳劑 (Water-in-oil, W/O)： 水滴分散在油中。

• 微乳劑 (Microemulsion)：
  微乳劑是一種熱力學穩定 (thermodynamically stable) 的透明或半透明的液體分散系，其分散相（油或水）的液滴尺寸通常在 1-100 nm 之間。微乳劑通常由油、水、乳化劑和助乳化劑 (co-emulsifier) 組成，這些組分以特定的比例混合時，會自發形成穩定的微小液滴。

特性差異：

特性	乳劑 (Emulsion)	微乳劑 (Microemulsion)
熱力學穩定性	不穩定 (Thermodynamically unstable)，是動力學穩定 (kinetically stable) 的假穩定的分散系。	熱力學穩定 (Thermodynamically stable)，可以自發形成且在廣泛的溫度範圍內保持穩定。
透明度	乳白色或不透明，因為分散相液滴尺寸較大 (通常 > 0.5 μm)。	透明或半透明，因為分散相液滴尺寸非常小 (1-100 nm)。
液滴尺寸	較大，通常在 0.5 μm 到幾十 μm。	非常小，在 1 nm 到 100 nm 之間。

本題考驗對非牛頓流體 (non-Newtonian fluids) 的分類、流變圖 (rheogram) 的繪製及其特性的理解。

非牛頓流體 (Non-Newtonian Fluids)
牛頓流體 (Newtonian fluids) 的剪應力 ($\tau$) 與剪切速率 (shear rate, $\dot{\gamma}$) 之間呈線性關係，黏度 ($\eta$) 為常數。而非牛頓流體則不遵循此線性關係，其視黏度 (apparent viscosity) 會隨剪切速率或剪切時間的改變而變化。

三種類型的非牛頓材料及其流變圖與特性：

1. 剪切稀化流體 (Shear-thinning fluids) / 假塑性流體 (Pseudoplastic fluids)

   • 特性： 隨著剪切速率的增加，其視黏度降低。施加的剪切力越大，流體越容易流動。
   • 流變圖 (Rheogram)： 曲線從原點開始，斜率（代表視黏度）隨著剪切速率的增加而減小。
   • 藥劑學中的例子： 許多藥物懸浮劑、乳劑、藥膏、牙膏、高分子溶液（如某些口服液、注射劑中的增稠劑）。
   • 機理解釋： 在低剪切速率下，分子鏈或粒子結構較為無序，阻礙流動，黏度較高。在高剪切速率下，分子鏈或粒子會沿流動方向排列，結構被破壞，流動阻力減小，黏度降低。

   Shear Stress (τ)
   ^
   |      /
   |     /  (Low shear rate, high viscosity)
   |    /
   |   /
   |  /
   | /   (High shear rate, low viscosity)
   +-------------------> Shear Rate (γ̇)
   

   註：此處為示意圖，實際曲線從原點出發，斜率逐漸變小。

2. 剪切增稠流體 (Shear-thickening fluids) / 膨脹性流體 (Dilatant fluids)

   • 特性： 隨著剪切速率的增加，其視黏度增加。施加的剪切力越大，流體越難流動。
   • 流變圖 (Rheogram)： 曲線從原點開始，斜率（代表視黏度）隨著剪切速率的增加而增大。
   • 藥劑學中的例子： 較少見於藥品中，但可能出現在某些粉體流動性研究或特定的懸浮液中。例如，高濃度固體顆粒分散在液體中，在高剪切時顆粒間隙變大，流動受阻。
   • 機理解釋： 在低剪切速率下，固體顆粒緊密堆積，流動相對容易。

核心觀念

本題考查懸浮液中藥物粒徑對下列藥動學參數的影響：

• 溶解速率
• 吸收速率常數 $k_a$
• 最高血中濃度 $C_{\max}$
• 達最高濃度時間 $T_{\max}$
• 曲線下面積 $AUC$
• BCS 分類與溶解度、穿膜性的關係

MA-ES 為奈米化製劑，MAOS 為微米化製劑。奈米化可增加藥物表面積，使溶解與吸收更快。

解題方法

先分別比較進食與空腹曲線，再利用溶解速率方程式說明粒徑效應，最後由「粒徑減小可明顯改善吸收」推論藥物原本具有溶解度限制。

（1）粒徑對血漿濃度—時間曲線的影響

進食狀態

圖中 MA-ES 的劑量為 625 mg，MAOS 的劑量為 800 mg；即使 MA-ES 劑量較低，兩者仍呈現相近的整體暴露量與曲線趨勢。

主要差異如下：

1. MA-ES 初期上升較快

   奈米化粒徑使藥物較快溶解，因此血漿濃度較早上升，吸收速度較快。

2. MA-ES 較早達到高濃度

   MA-ES 約在 $4$ 小時附近達到高峰；MAOS 的上升及達峰過程相對較慢，表示 MA-ES 的 $T_{\max}$ 較短、$k_a$ 較大。

3. MA-ES 後期下降較快

   MA-ES 早期吸收較集中，達峰後濃度下降較明顯；MAOS 的吸收較慢，後期仍有部分藥物持續溶解與吸收，因此曲線尾端較平緩。

4. 整體 $AUC$ 未必大幅增加

   若兩種製劑最終皆能充分吸收，粒徑主要改變吸收速度，而不一定大幅改變總吸收量。因此，粒徑減小最明顯的影響通常是 $C_{\max}$ 增加及 $T_{\max}$ 縮短，而非必然使 $AUC$ 成比例增加。

空腹狀態

空腹時兩種製劑的差異非常明顯：

• MA-ES 迅速上升，血漿濃度約達 $1000$ ng/mL 以上。
• MAOS 的血漿濃度僅約 $100$～$150$ ng/mL，且維持在低濃度範圍。
• MA-ES 的 $C_{\max}$ 及整體 $AUC$ 均明顯高於 MAOS。
• MA-ES 的吸收速度較快，MAOS 則受到溶解速率限制，導致吸收量及吸收速率均偏低。

因此，空腹時奈米化對吸收的改善效果尤其顯著。進食可藉由增加胃腸道液體、膽汁分泌、潤濕作用及脂質增溶作用，部分改善 MAOS 的溶解與吸收，使兩種製劑的差異縮小。

（2）粒徑影響的理論解釋

藥物從懸浮顆粒溶解後，才能以溶液狀態被腸道吸收。根據 Noyes–Whitney 方程式：

$$\frac{dC}{dt} = \frac{D A}{hV}(C_s-C)$$

其中：

• $D$：藥物在溶液中的擴散係數
• $A$：藥物與溶液接觸的表面積
• $h$：擴散層厚度
• $V$：溶液體積
• $C_s$：飽和溶解度
• $C$：當時溶液濃度

若假設藥物顆粒為球形，固定藥物質量下，其總表面積與粒徑 $d$ 的關係為：

$$A=\frac{6M}{\rho d}$$

其中 $M$ 為藥物質量，$\rho$ 為藥物密度。由此可知：

$$A\propto \frac{1}{d}$$

粒徑越小，總表面積越大，溶解速率越快。因此：

核心觀念

本題考查口服絕對生體可用率、全身清除率，以及由終末半衰期估算表觀分布體積。

• 絕對生體可用率 $F$：口服後進入全身循環的完整藥物比例，須以劑量校正 AUC。
• 清除率 $CL$：單位時間內清除藥物的表觀血漿體積。
• 終末相速率常數 $\lambda_z$ 與半衰期的關係為 $\lambda_z=0.693/t_{1/2}$；終末相表觀分布體積 $V_z=CL/\lambda_z$。
• 吸收率不等於生體可用率；吸收後的藥物仍可能在腸壁或肝臟經首渡代謝。

解題方法與計算

依題目圖表，IV 與 PO 的劑量皆為 $50\ \mathrm{mg}$。表中數值為：

• IV：$AUC_{\inf}=1250\ \mathrm{ng\cdot h/mL}$、$t_{1/2}=3.9\ \mathrm{h}$
• PO：$AUC_{\inf}=525\ \mathrm{ng\cdot h/mL}$

(1) 錠劑的絕對生體可用率

劑量校正公式為：

$$F=\frac{AUC_{\mathrm{PO}}/D_{\mathrm{PO}}}{AUC_{\mathrm{IV}}/D_{\mathrm{IV}}}$$

兩種給藥劑量相同，因此：

$$F=\frac{525}{1250}=0.42$$

絕對生體可用率為 42%。

(2) 清除率 $CL$

IV 給藥時，利用劑量除以 AUC 計算清除率。先換算 AUC 單位：

$$1250\ \mathrm{ng\cdot h/mL}=1.25\ \mathrm{mg\cdot h/L}$$

因此：

$$CL=\frac{D_{\mathrm{IV}}}{AUC_{\mathrm{IV}}} =\frac{50\ \mathrm{mg}}{1.25\ \mathrm{mg\cdot h/L}} =40\ \mathrm{L/h}$$

(3) 表觀分布體積 $V$

核心觀念

本題考查食物對口服藥物吸收的影響，主要比較：

• 吸收程度（extent）：以 $AUC_{0-\infty}$ 評估。
• 吸收速率（rate）：以 $C_{\max}$ 與 $t_{\max}$ 評估。
• 消除是否受影響：可由終端半衰期 $t_{1/2}$ 判斷。

圖中數據如下：

參數	Fed 飽食	Fasted 空腹
$AUC_{0-\infty}$	1400 ng/mL·h	1600 ng/mL·h
$C_{\max}$	360 ng/mL	510 ng/mL
$t_{\max}$	2.00 h	0.95 h
$t_{1/2}$	4.3 h	4.0 h

解題方法

將飽食狀態與空腹狀態逐一比較：

1. 對吸收程度的影響

$$\frac{AUC_{\mathrm{Fed}}}{AUC_{\mathrm{Fasted}}} = \frac{1400}{1600} = 0.875$$

表示飽食時的整體暴露量為空腹時的 $87.5\%$，因此：

$$(1-0.875)\times 100\% = 12.5\%$$

飽食使 $AUC$ 約降低 $12.5\%$，代表藥物的口服吸收程度略微下降。

2. 對吸收速率的影響

$$\frac{C_{\max,\mathrm{Fed}}}{C_{\max,\mathrm{Fasted}}} = \frac{360}{510} \approx 0.706$$

飽食時 $C_{\max}$ 約為空腹時的 $70.6\%$，即降低約：

$$(1-0.706)\times100\% \approx29.4\%$$

此外：

$$t_{\max,\mathrm{Fed}}=2.00\ \mathrm{h} > t_{\max,\mathrm{Fasted}}=0.95\ \mathrm{h}$$

表示飽食使藥物達到最高血中濃度的時間延後約：

$$2.00-0.95=1.05\ \mathrm{h}$$

因此，食物明顯降低並延遲藥物的吸收速率。

3. 對消除的影響

核心觀念

圖形為 $V$ 對 $V/S$ 的 Eadie–Hofstee 圖。由 Michaelis–Menten 方程式：

$$V=\frac{V_{\max}S}{K_m+S}$$

整理得：

$$V(K_m+S)=V_{\max}S$$ $$V=V_{\max}-K_m\left(\frac{V}{S}\right)$$

因此：

• $V$ 軸截距為 $V_{\max}$
• 直線斜率為 $-K_m$
• $V/S$ 軸截距為 $V_{\max}/K_m$

解題方法

由圖讀得：

$$V_{\max}=100\ \text{mg/min}$$

且 $V/S$ 軸截距約為：

$$\frac{V_{\max}}{K_m}=25\ \text{L/min}$$

因此：

$$K_m=\frac{V_{\max}}{V_{\max}/K_m} =\frac{100\ \text{mg/min}}{25\ \text{L/min}} =4\ \text{mg/L}$$

當藥物濃度 $S=12\ \text{mg/L}$ 時：

本題考驗對體外-體內相關性 (In Vitro-In Vivo Correlation, IVIVC) 的分類及其在藥品開發中的重要性。

核心觀念：
IVIVC 是體外溶解度或釋放曲線與體內藥物動力學參數（如生物利用度、吸收速率）之間相關性的描述。建立 IVIVC 可以幫助預測體內行為，減少臨床試驗的數量，優化劑型設計，並支持生物劑量替代 (biostudy waivers)。

IVIVC 的分類 (FDA Guidance)：
美國 FDA 的指導文件將 IVIVC 分為三個層級：

1. Level A (一級相關性)：

   • 定義： 體外釋放速率與體內吸收速率之間存在單一數學函數的直接關係。
   • 數學表達： 通常是線性關係，例如：
     $k_{in vitro} = m \cdot k_{in vivo} + c$
     其中 $k_{in vitro}$ 是體外釋放速率常數， $k_{in vivo}$ 是體內吸收速率常數。
   • 意義： 這是最高級別的 IVIVC。如果建立成功，可以透過體外溶解度試驗的數據，直接預測體內的吸收速率，甚至在某些情況下，可以預測生物利用度。這意味著體外溶解度曲線可以作為體內吸收的替代指標。
   • 應用： 適用於可以透過體外溶解度試驗來充分表徵和預測體內吸收行為的劑型，例如某些立即釋放劑型。

2. Level B (二級相關性)：

   • 定義： 體外溶解度數據與體內吸收參數（如 AUC 或 Cmax）之間存在數學關係。
   • 數學表達： 通常是數學模型的轉換，例如，將體外溶解度數據轉換為體內吸收曲線。它不直接是速率與速率的關係，而是數據轉換。
   • 意義： 體外溶解度數據可以預測體內的吸收程度（AUC），但不能直接預測吸收速率。