108 年 國立成功大學臨床藥學與藥物科技研究所甲組《藥理學》

本題主要在考察對不同類別抗黴菌藥物作用機轉與副作用的理解。抗黴菌藥物種類繁多，作用機轉涵蓋細胞壁合成抑制、細胞膜功能干擾、核酸合成抑制、蛋白質合成抑制、微管功能干擾等。

以下列舉四種不同機轉的抗黴菌藥物：

1. 藥名： Amphotericin B

   • 作用機轉： 屬於聚烯類抗生素，主要作用於黴菌細胞膜。它與細胞膜上的麥角固醇 (ergosterol) 結合，形成離子通道，導致細胞膜通透性改變，離子外漏，最終引起細胞死亡。
   • 副作用： 腎毒性 (nephrotoxicity) 是其最嚴重的副作用，常出現電解質不平衡（特別是低血鉀、低血鎂）。此外，尚有發燒、畏寒、噁心、嘔吐、貧血、輸液反應等。

2. 藥名： Fluconazole

   • 作用機轉： 屬於三唑類抗黴菌藥物，抑制黴菌細胞膜合成的關鍵酵素 14α-去甲基化酶 (14α-demethylase)，該酵素負責將羊毛固醇 (lanosterol) 轉化為麥角固醇。麥角固醇是黴菌細胞膜的重要組成成分，其缺乏會導致細胞膜結構與功能異常。
   • 副作用： 相較於 Amphotericin B，其毒性較低。常見副作用包括肝功能異常（轉胺酶升高）、噁心、嘔吐、腹瀉、頭痛、皮疹。少數可能引起 QT 間期延長。

核心觀念

本題考查各類常用藥物的「藥物分類—主要作用標的—生理效應—臨床用途—重要不良反應」連結。作答時應先辨認藥物所屬系統，再以其主要分子標的推導臨床效果，最後補充代表性適應症與高頻陷阱。

解題方法

每個藥物依下列順序作答：

1. 指出藥物分類與主要作用標的。
2. 說明作用機轉及其造成的生理變化。
3. 連結至主要臨床用途。
4. 補充最具鑑別度的不良反應或禁忌。

各藥物逐項分析

1. Digoxin

作用機轉：

Digoxin 抑制心肌細胞膜上的 $Na^+/K^+-ATPase$，使細胞內 $Na^+$ 濃度上升，進而降低 $Na^+/Ca^{2+}$ 交換作用，使細胞內 $Ca^{2+}$ 增加並儲存於肌漿網中。因此，心肌收縮時釋放較多 $Ca^{2+}$，產生正性變力作用。

此外，digoxin 增加迷走神經張力，使房室結傳導速度下降、有效不應期延長，具有負性變時及負性傳導作用。

臨床用途：

• 心衰竭的輔助治療，可增加心輸出量。
• 控制心房顫動、心房撲動的心室速率。

重要考點：

Digoxin 的治療指數狹窄，中毒可造成噁心、嘔吐、視覺異常、心律不整。低血鉀會增加 digoxin 與 $Na^+/K^+$-ATPase 的結合，提升中毒風險；腎功能不良時也需減量。

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2. Spironolactone

作用機轉：

Spironolactone 是醛固酮受體拮抗劑，作用於遠曲小管末端及集合管的細胞內礦物皮質素受體，抑制醛固酮誘導的上皮鈉離子通道及 $Na^+/K^+$-ATPase 表現。

結果為：

• 減少 $Na^+$ 與水分再吸收。
• 減少 $K^+$ 與 $H^+$ 排出。
• 產生保鉀性利尿作用。

臨床用途：

• 心衰竭，可降低死亡率及心室重塑。
• 原發性醛固酮增多症。
• 肝硬化腹水。
• 高血壓的輔助治療。
• 女性雄性禿、多毛症。

重要考點：

主要不良反應為高血鉀、代謝性酸中毒、男性女乳症、性功能障礙及月經異常。男性女乳症是因其具有抗雄性素及部分雌性素樣作用；eplerenone 的內分泌副作用較少。

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3. Rosuvastatin

作用機轉：

Rosuvastatin 抑制肝臟膽固醇合成的限速酵素 $HMG-CoA$ reductase，使肝細胞內膽固醇下降，進而增加肝細胞表面 LDL receptor 表現，促進血中 LDL 被肝臟清除。

臨床用途：

• 高膽固醇血症。
• 混合型血脂異常。
• 動脈粥樣硬化心血管疾病的初級及次級預防。
• 降低心肌梗塞及缺血性中風風險。

重要考點：

Rosuvastatin 為高效力 statin，主要降低 LDL，也可輕度降低三酸甘油脂並提高 HDL。重要副作用包括肌肉疼痛、肌病、橫紋肌溶解及肝酵素上升。懷孕及活動性肝病時禁用。

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4. Bosentan

作用機轉：

Bosentan 是內皮素受體拮抗劑，阻斷 $ET_A$ 及 $ET_B$ 受體。內皮素-1 會造成血管收縮、血管平滑肌增生及肺血管重塑；阻斷其作用可降低肺血管阻力。

臨床用途：

• 肺動脈高壓。
• 改善運動耐受度及延緩疾病惡化。
• 系統性硬化症相關肺動脈高壓患者，可減少新的指端潰瘍形成。

重要考點：

Bosentan 具肝毒性，使用期間需監測肝功能。它也會誘導 CYP3A4 與 CYP2C9，可能降低口服避孕藥及其他藥物的效果，並具有致畸胎風險。

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5. Iloprost

作用機轉：

Iloprost 是前列環素 $PGI_2$ 類似物，活化血管平滑肌上的 prostacyclin receptor，增加腺苷酸環化酶活性及細胞內 $cAMP$，造成：

• 肺血管及周邊血管擴張。
• 抑制血小板凝集。
• 抑制血管平滑肌增生。

臨床用途：

• 肺動脈高壓。
• 部分嚴重周邊動脈疾病或雷諾氏現象。
• 透過吸入方式可選擇性改善肺血管阻力。

重要考點：

常見副作用包括頭痛、潮紅、低血壓、下顎疼痛及咳嗽。其與 bosentan 都可用於肺動脈高壓，但 bosentan 是內皮素受體拮抗劑，iloprost 則是前列環素類似物。

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6. Doxorubicin

作用機轉：

Doxorubicin 為 anthracycline 類抗癌藥，主要機轉包括：

1. 插入 DNA 鹼基對之間，干擾 DNA 複製及 RNA 合成。
2. 抑制 topoisomerase II，使 DNA 雙股斷裂後無法修復。
3. 產生自由基，造成 DNA、細胞膜及粒線體損傷。

臨床用途：

• 急性白血病及淋巴瘤。
• 乳癌。
• 肉瘤。
• 多發性骨髓瘤。
• 部分卵巢癌、膀胱癌及其他實體腫瘤。

重要考點：

最重要的劑量限制性毒性是心肌病變及鬱血性心衰竭，與累積總劑量相關。其他副作用包括骨髓抑制、口腔炎、噁心、脫髮及紅色尿液。Dexrazoxane 可降低其心臟毒性。

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7. Sorafenib

作用機轉：

Sorafenib 是多重激酶抑制劑，抑制：

• RAF kinase：抑制 $RAS-RAF-MEK-ERK$ 細胞增殖路徑。
• VEGFR、PDGFR：抑制腫瘤血管新生。
• 其他與腫瘤生長及血管新生相關的酪胺酸激酶。

臨床用途：

• 晚期肝細胞癌。
• 晚期腎細胞癌。
• 放射性碘治療無效的分化型甲狀腺癌。

重要考點：

常見副作用包括手足症候群、腹瀉、皮疹、高血壓、疲倦及肝毒性。此藥同時抑制腫瘤細胞內訊息傳遞及腫瘤血管新生。

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8. Octreotide

作用機轉：

Octreotide 是長效 somatostatin 類似物，主要作用於 somatostatin receptor，抑制多種荷爾蒙與腸胃道分泌：

• 抑制生長激素。
• 抑制 TSH。
• 抑制胰島素與升糖素。
• 抑制胃腸道荷爾蒙及腸液分泌。
• 降低內臟血流。

臨床用途：

• 肢端肥大症。
• 分泌生長激素的腦下垂體腺瘤。
• 類癌症候群及其他神經內分泌腫瘤造成的腹瀉與潮紅。
• 食道靜脈曲張出血，可降低內臟血流。
• 胰島素瘤、升糖素瘤等荷爾蒙分泌性腫瘤的症狀控制。

重要考點：

副作用包括腹瀉、腹痛、膽結石、血糖異常及心搏過慢。其抑制膽囊收縮及膽汁分泌，長期使用容易形成膽結石。

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9. Penicillin

作用機轉：

Penicillin 為 $\beta$-lactam 類抗生素，與細菌的 penicillin-binding proteins 結合，抑制 transpeptidase 所催化的肽聚糖交聯，阻止細胞壁合成。

細胞壁結構不穩定後，細菌在生長分裂時因滲透壓破裂而死亡，因此屬於殺菌性抗生素。

臨床用途：

依不同製劑及細菌敏感性，可用於：

• 鏈球菌感染。
• 肺炎鏈球菌感染。
• 梅毒。
• 梭狀桿菌感染。
• 腦膜炎雙球菌感染。
• 部分厭氧菌感染。

重要考點：

抗藥性主要來自 $\beta$-lactamase、改變 PBP 或降低藥物進入細菌。最重要副作用為過敏反應，包括蕁麻疹、支氣管痙攣及過敏性休克。Penicillin 主要作用於細胞壁，對人體細胞毒性較低。

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10. Cyclophosphamide

作用機轉：

Cyclophosphamide 是烷化劑前驅藥，經肝臟 CYP450 活化後產生 phosphoramide mustard。此活性代謝物使 DNA 鹼基，尤其是 guanine 的 $N7$ 位點形成交聯，阻止 DNA 複製及轉錄，造成細胞死亡。

臨床用途：

• 淋巴瘤及白血病。
• 乳癌。
• 多發性骨髓瘤。
• 乳癌及淋巴瘤的化學治療。
• 自體免疫疾病，如 lupus nephritis、血管炎及嚴重免疫疾病。

重要考點：

主要副作用包括骨髓抑制、禿髮、不孕、噁心、出血性膀胱炎及第二原發性惡性腫瘤。代謝物 acrolein 造成膀胱毒性，可用 mesna 合併大量補液及頻繁排尿預防。

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11. Gentamicin

題目中的 “gentamycin” 通常指 gentamicin。

作用機轉：

Gentamicin 為 aminoglycoside，穿過細菌外膜及細胞膜後，與 $30S$ 核糖體不可逆結合，造成：

• 阻止起始複合體形成。
• 誤讀 mRNA。
• 產生錯誤蛋白質。
• 破壞細菌細胞膜。

因此具有濃度依賴性殺菌作用，並有 post-antibiotic effect。

臨床用途：

• 嚴重革蘭氏陰性桿菌感染。
• 與 $\beta$-lactam 或 vancomycin 合併治療嚴重感染。
• Enterococcus 心內膜炎時與細胞壁抑制劑產生協同作用。
• 某些腹腔內、泌尿道及敗血症感染。

重要考點：

需依腎功能調整劑量。主要毒性為腎毒性、耳毒性及神經肌肉阻斷。Aminoglycoside 必須依賴氧氣進入細菌，因此對厭氧菌無效。

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12. Montelukast

作用機轉：

Montelukast 選擇性阻斷 cysteinyl leukotriene receptor 1，即 $CysLT_1$ receptor，抑制 leukotriene $C_4$、$D_4$、$E_4$ 所造成的：

阿茲海默症 (Alzheimer's disease, AD) 是一種常見的退化性神經疾病，以記憶力衰退、認知功能下降為主要特徵。

病理機制：
AD 的病理機制複雜，主要有兩大特徵：

1. 類澱粉斑塊 (Amyloid plaques)： 腦中 β-澱粉樣蛋白 (amyloid-beta, Aβ) 的異常堆積。Aβ 來自於澱粉樣前驅蛋白 (amyloid precursor protein, APP) 的異常切割。正常情況下，APP 經由 α-分泌酶 (α-secretase) 和 γ-分泌酶 (γ-secretase) 切割；但在 AD 患者中，APP 經由 β-分泌酶 (β-secretase, BACE1) 和 γ-分泌酶切割，產生較長且易於聚集的 Aβ42，這些 Aβ42 寡聚物和纖維會在神經元外形成斑塊，引發神經炎症和毒性。
2. 神經纖維糾結 (Neurofibrillary tangles, NFTs)： tau 蛋白的過度磷酸化和異常聚集。Tau 蛋白是微管的穩定劑，正常情況下有助於維持神經元結構和軸突運輸。在 AD 患者中，tau 蛋白會發生過度磷酸化，脫離微管並聚集形成神經纖維糾結，沉積於神經元細胞內，破壞細胞骨架，干擾軸突運輸，最終導致神經元死亡。

此外，神經炎症、氧化壓力、粒線體功能障礙、突觸功能喪失等也與 AD 的發生發展密切相關。

常見藥物治療策略 (作用機制) 與副作用：
目前針對 AD 的藥物治療主要是症狀性治療，旨在改善認知功能和減輕行為症狀，無法治癒疾病。

1. 乙醯膽鹼酯酶抑制劑 (Acetylcholinesterase inhibitors, AChEIs)：
   • 作用機制： AD 患者腦中乙醯膽鹼 (acetylcholine) 的含量下降。

焦慮疾患 (anxiety disorders) 是一類以過度、持續的擔憂、恐懼和生理反應為特徵的精神疾病。其病理機制涉及多種神經傳導物質系統、腦區結構與功能異常。

病理機制：

1. 神經傳導物質系統失調：
   • 血清素 (Serotonin, 5-HT)： 許多抗焦慮藥物（如 SSRIs）都作用於血清素系統，顯示其在調節情緒、焦慮中的重要性。血清素能階低下或受體功能異常可能與焦慮有關。
   • 去甲腎上腺素 (Norepinephrine)： 與壓力反應、警覺性相關。過度活化的去甲腎上腺素系統可能導致過度的警覺和恐懼反應。
   • γ-氨基丁酸 (Gamma-aminobutyric acid, GABA)： 是主要的抑制性神經傳導物質。GABA 能階低下或 GABA 受體功能障礙，會導致神經元過度興奮，增加焦慮。苯二氮䓬類藥物 (benzodiazepines) 就是透過增強 GABA 的作用。
   • 谷氨酸 (Glutamate)： 作為興奮性神經傳導物質，其系統失調也可能參與焦慮的產生。
2. 腦區結構與功能異常：
   • 杏仁核 (Amygdala)： 負責處理情緒，特別是恐懼和焦慮。在焦慮疾患中，杏仁核的活動可能過度活躍。
   • 前額葉皮質 (Prefrontal Cortex, PFC)： 負責認知控制、情緒調節。PFC 功能異常可能導致對威脅的評估失準，以及對焦慮反應的抑制不足。
   • 海馬迴 (Hippocampus)： 參與記憶形成和情緒調節。
   • 腦幹 (Brainstem)： 參與自主神經系統的調節，影響心率、血壓等生理反應。
3. 遺傳與環境因素： 遺傳易感性、童年創傷、重大生活壓力事件等都可能增加罹患焦慮疾患的風險。

常見藥物治療策略 (作用機制) 與副作用：

1. 選擇性血清素再回收抑制劑 (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs)：
   • 作用機制： 抑制突觸前神經元對血清素的再回收，增加突觸間隙中血清素的濃度，長期使用可調節神經迴路，改善情緒和減輕焦慮。
   • 常見藥物： Sertraline (Zoloft), Fluoxetine (Prozac), Paroxetine (Paxil), Citalopram (Celexa), Escitalopram (Lexapro)。

本題要求說明五種藥物的作用機轉與臨床用途，涵蓋鎮痛、抗癲癇、荷爾蒙、減重、勃起功能障礙等多個領域。

1. (A) Fentanyl

   • 作用機轉： 是一種強效的合成鴉片類 (opioid) 鎮痛藥。它主要作用於中樞神經系統和周邊神經系統的 μ-鴉片受體 (mu-opioid receptor)。結合此受體後，透過抑制腺苷酸環化酶 (adenylyl cyclase)，減少 cAMP 產生，並通過離子通道調節（如鉀離子外流增加、鈣離子內流減少），抑制神經傳導物質（如 P 物質、谷氨酸）的釋放，從而產生強烈的鎮痛作用。
   • 臨床用途： 主要用於治療中度至重度疼痛，特別是手術麻醉期間的鎮痛，以及癌性疼痛的緩解。也可用於麻醉誘導。

2. (B) Cannabidiol (CBD)

   • 作用機轉： 大麻二酚 (CBD) 是從大麻植物中提取的一種非精神活性成分。其作用機轉複雜且仍在研究中，與四氫大麻酚 (THC) 不同，CBD 對 CB1 和 CB2 大麻素受體的親和力很低。它被認為透過多種途徑發揮作用，包括：
     • 間接影響大麻素系統。
     • 作用於其他受體，如 5-HT1A 血清素受體（抗焦慮、抗抑鬱作用）。
     • 作用於瞬時受體電位離子通道 (TRPV channels)（抗發炎、鎮痛作用）。
     • 抑制細胞凋亡、抗氧化、抗發炎作用。
   • 臨床用途： 已被證實可有效用於治療特定類型的罕見兒童癲癇（如 Lennox-Gastaut 症候群、Dravet 症候群），藥品名為 Epidiolex。此外，CBD 在緩解慢性疼痛、焦慮、失眠等方面也顯示出潛力，但這些應用大多尚在研究階段或作為補充療法。

3. (C) Oxytocin

   • 作用機轉： 是一種由下視丘合成、腦下垂體後葉釋放的荷爾蒙，也是一種神經胜肽。它主要作用於子宮平滑肌上的催產素受體 (oxytocin receptors)，引起子宮收縮。