111 年 國立成功大學臨床藥學與藥物科技研究所甲組《藥理學》

本題主要考驗對於 RNA 病毒的生長週期、藥物標靶、以及不同類型的抗發炎藥物的機轉與應用。

(a) RNA 病毒生長週期與藥物標靶
RNA 病毒的生長週期大致包含：附著 (attachment)、進入 (entry)、脫殼 (uncoating)、複製 (replication, 包括 RNA 合成和蛋白質合成)、組裝 (assembly)、釋放 (release)。針對這些步驟，可以發展出不同的藥物標靶。

• 藥物標靶一：病毒進入抑制劑 (Entry Inhibitors)
  • 標靶： 病毒表面蛋白或宿主細胞上的受體，阻止病毒與細胞結合或融合。
  • 藥物範例： Maraviroc (CCR5 抑制劑，用於 HIV)，Enfuvirtide (融合抑制劑，用於 HIV)。針對 SARS-CoV-2，則有 Spike protein 抑制劑 (例如某些單株抗體，如 Bamlanivimab, Casirivimab/Imdevimab)。
• 藥物標靶二：脫殼抑制劑 (Uncoating Inhibitors)
  • 標靶： 病毒衣殼蛋白，阻止病毒 RNA 釋放到細胞質。
  • 藥物範例： Amantadine, Rimantadine (用於 Influenza A)。
• 藥物標靶三：RNA 聚合酶抑制劑 (RNA Polymerase Inhibitors)
  • 標靶： 病毒 RNA 聚合酶 (RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)，阻止病毒 RNA 的複製。
  • 藥物範例： Remdesivir (用於 COVID-19)，Sofosbuvir (用於 Hepatitis C)。
• 藥物標靶四：蛋白酶抑制劑 (Protease Inhibitors)
  • 標靶： 病毒蛋白酶，阻止病毒蛋白質的切割和成熟，例如阻止 polyprotein 被切割成功能性蛋白質。
  • 藥物範例： Ritonavir, Lopinavir (用於 HIV)，Telaprevir, Boceprevir (用於 Hepatitis C)。
• 藥物標靶五：病毒釋放抑制劑 (Release Inhibitors)
  • 標靶： 病毒的 neuraminidase，阻止病毒從宿主細胞釋放。
  • 藥物範例： Oseltamivir (Tamiflu), Zanamivir (Relenza) (用於 Influenza)。
• 藥物標靶六：病毒基因組整合抑制劑 (雖然 RNA 病毒通常不整合基因組，但 retrovirus 如 HIV 會，此為一類標靶)
  • 標靶： 整合酶 (Integrase)，阻止病毒 RNA 逆轉錄成的 DNA 整合到宿主細胞的基因組。
  • 藥物範例： Dolutegravir, Raltegravir (用於 HIV)。

至少列出五個並舉例說明。

(b) Dexamethasone 的藥物標靶與副作用

• 藥物標靶： Dexamethasone 是一種皮質類固醇 (corticosteroid)。其主要藥物標靶是細胞內的醣皮質素受體 (Glucocorticoid Receptor, GR)。當類固醇與 GR 結合後，形成的複合物會進入細胞核，影響基因的轉錄，特別是抑制促發炎基因的表現 (如細胞激素、趨化因子等)，同時也會促進抗發炎基因的表現。因此，它能廣泛地抑制免疫反應和發炎反應。
• 副作用： 長期或高劑量使用皮質類固醇會產生許多副作用，包括：
  • 免疫抑制： 增加感染的風險。
  • 內分泌系統： 腎上腺皮質功能抑制、庫欣氏症候群 (Cushing's syndrome)、高血糖、糖尿病。
  • 骨骼系統： 骨質疏鬆、股骨頭壞死。
  • 心血管系統： 高血壓、水腫。
  • 消化系統： 胃潰瘍、胃出血。
  • 神經精神方面： 情緒改變、失眠、精神病。
  • 皮膚方面： 皮膚變薄、瘀傷、傷口癒合不良。
  • 眼部： 白內障、青光眼。

(c) NSAID 的藥物標靶、副作用與預防/改善

• 藥物標靶： 非類固醇抗發炎藥 (NSAID) 的主要藥物標靶是環氧化酶 (Cyclooxygenase, COX)。COX 有兩種主要形式：COX-1 和 COX-2。
  • COX-1 廣泛存在於體內，負責維持生理功能，如保護胃黏膜、維持血小板功能、維持腎臟血流。
  • COX-2 在發炎、疼痛和發燒時被誘導表現，是產生前列腺素 (prostaglandins) 的主要酵素，引起發炎、腫脹、疼痛和發燒。
  • 大部分傳統 NSAID (如 Aspirin, Ibuprofen, Naproxen) 是非選擇性抑制劑，同時抑制 COX-1 和 COX-2。選擇性 COX-2 抑制劑 (如 Celecoxib) 則主要抑制 COX-2。

本題考驗對多種心血管疾病治療藥物的藥物標靶及作用機轉的了解。

藥物標靶與治療機轉詳解：

(a) Warfarin

• 藥物標靶： 維生素 K 依賴性凝血因子 (Factor II, VII, IX, X) 的肝臟合成。
• 治療機轉： Warfarin 是一種維生素 K 拮抗劑 (Vitamin K antagonist)。它抑制肝臟中維生素 K 氧化還原酶 (Vitamin K epoxide reductase, VKORC1)，進而減少被活化的維生素 K。維生素 K 是 γ-羧化 (gamma-carboxylation) 許多凝血因子所需，此過程對於這些因子與鈣離子結合、進而在凝血過程中發揮作用至關重要。Warfarin 透過減少 γ-羧化凝血因子的生成，降低血液的凝固能力，達到抗凝血效果。
• 臨床用途： 預防和治療血栓栓塞性疾病，如心房顫動、人工瓣膜置換術後的血栓預防。

(b) Dipyridamole

• 藥物標靶： 磷酸二酯酶 (Phosphodiesterase, PDE)，腺苷再攝取 (adenosine reuptake)。
• 治療機轉： Dipyridamole 抑制磷酸二酯酶，導致細胞內環磷酸腺苷 (cAMP) 水平升高。cAMP 升高會抑制血小板的聚集。同時，它也抑制腺苷從細胞外被再攝取，增加細胞外腺苷濃度，腺苷能結合血小板上的 A2A 受體，進而抑制血小板活化。這些作用共同增強了抗血小板聚集的效果。
• 臨床用途： 與 Aspirin 合用預防中風，用於心臟瓣膜置換術後的抗血栓。

(c) Diltiazem

• 藥物標靶： L 型電壓門控鈣離子通道 (L-type voltage-gated calcium channels)。
• 治療機轉： Diltiazem 是一種非二氫吡啶類 (non-dihydropyridine) 的鈣離子通道阻斷劑 (CCB)。它能阻斷鈣離子進入血管平滑肌細胞和心肌細胞。在血管平滑肌，減少鈣離子內流導致血管舒張，降低周邊阻力 (afterload)。在心肌，減少鈣離子內流會降低心肌收縮力 (inotropic effect) 和心率 (chronotropic effect)，減慢房室結傳導 (dromotropic effect)。
• 臨床用途： 治療高血壓、心絞痛、某些心律不整 (如心房顫動的快速心室反應)。

(d) Nitroglycerin

• 藥物標靶： 血管內皮細胞的鳥苷酸環化酶 (Guanylate cyclase)。
• 治療機轉： Nitroglycerin 在體內代謝釋放一氧化氮 (Nitric Oxide, NO)。NO 活化血管平滑肌細胞內的鳥苷酸環化酶，促進環磷酸鳥苷 (cGMP) 的合成。cGMP 降低細胞內鈣離子濃度，導致血管平滑肌舒張，特別是靜脈舒張作用較強，進而減輕心臟前負荷 (preload)。同時，它也能舒張冠狀動脈，增加心肌供氧。
• 臨床用途： 緩解心絞痛，治療心臟衰竭。

(e) Dobutamine

• 藥物標靶： β1-腎上腺素受體 (β1-adrenergic receptor)。
• 治療機轉： Dobutamine 是一種合成的兒茶酚胺，主要為 β1 受體激動劑。它與心肌細胞上的 β1 受體結合，活化腺苷酸環化酶 (adenylyl cyclase)，增加細胞內 cAMP。cAMP 促進鈣離子進入細胞，增加心肌收縮力 (正性變力作用, positive inotropic effect)。它對 β2 和 α1 受體也有少量作用。
• 臨床用途： 治療急性心臟衰竭，心源性休克，用於心臟手術中的心臟功能支持。

(f) Ranolazine

• 藥物標靶： 晚期鈉離子通道 (Late sodium channel, I_Na)。
• 治療機轉： Ranolazine 選擇性地抑制心肌細胞晚期鈉離子通道的電流 (late I_Na)。這可以減少鈉離子過度進入細胞，進而減輕細胞內鈣離子的過載 (calcium overload)。鈣離子過載會導致心肌舒張功能受損和心律失常。透過恢復細胞內離子平衡，Ranolazine 能改善心肌缺血和心絞痛。
• 臨床用途： 治療慢性穩定型心絞痛。

(g) Irbesartan

• 藥物標靶： 血管張力素 II 第 1 型受體 (Angiotensin II type 1 receptor, AT1 receptor)。
• 治療機轉： Irbesartan 是一種血管張力素 II 受體阻斷劑 (ARB)。它選擇性地阻斷血管張力素 II 與 AT1 受體的結合。血管張力素 II 是一種強效的血管收縮劑，並能促進醛固酮分泌，導致血壓升高。阻斷 AT1 受體能抑制血管張力素 II 的作用，達到血管舒張、降低血壓、減少醛固酮分泌的效果。
• 臨床用途： 治療高血壓，心臟衰竭，糖尿病腎病變。

本題考驗對多種癌症治療藥物的藥物標靶及作用機轉的了解。

藥物標靶與治療機轉詳解：

(a) Imatinib

• 藥物標靶： BCR-ABL 酪胺酸激酶 (tyrosine kinase)，c-KIT，PDGFRA。
• 治療機轉： Imatinib 是一種酪胺酸激酶抑制劑 (Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)。它與 BCR-ABL 酪胺酸激酶的 ATP 結合位點結合，抑制其活性。BCR-ABL 融合蛋白是慢性骨髓性白血病 (CML) 的特徵，其持續活化的激酶活性驅動細胞生長和增殖。Imatinib 也抑制 c-KIT (在胃腸道基質腫瘤 GIST 中常見突變) 和 PDGFRA (在某些 GIST 和其他腫瘤中常見突變) 的激酶活性。
• 臨床用途： 慢性骨髓性白血病 (CML)，費城染色體陽性急性淋巴性白血病 (Ph+ ALL)，胃腸道基質腫瘤 (GIST)。

(b) Palbociclib

• 藥物標靶： 細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6 (Cyclin-dependent kinase 4 and 6, CDK4/6)。
• 治療機轉： Palbociclib 是一種 CDK4/6 抑制劑。CDK4 和 CDK6 與細胞週期蛋白 D (Cyclin D) 形成複合物，磷酸化視網膜母細胞瘤蛋白 (Retinoblastoma protein, Rb)。磷酸化的 Rb 解除對 E2F 轉錄因子的抑制，從而促進細胞進入 DNA 合成期 (S 期)。Palbociclib 阻斷 CDK4/6 的活性，阻止 Rb 磷酸化，維持 Rb 對 E2F 的抑制，使細胞停滯在 G1 期，抑制腫瘤細胞的增殖。
• 臨床用途： 晚期或轉移性乳腺癌，通常與內分泌治療藥物 (如 Letrozole) 合用。

(c) Vemurafenib

• 藥物標靶： 突變型 BRAF 蛋白，特別是 BRAF V600E 突變。
• 治療機轉： Vemurafenib 是一種 BRAF 抑制劑。BRAF 是一種絲胺酸/蘇胺酸激酶，是 RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) 訊號傳遞通路中的關鍵分子。在約 50% 的黑色素瘤中，BRAF 基因存在 V600E 點突變，導致 BRAF 激酶持續活化，不依賴於上游信號，從而驅動細胞不受控制的生長和增殖。Vemurafenib 選擇性地抑制突變型 BRAF V600E 的激酶活性。
• 臨床用途： 轉移性或不可切除的 BRAF V600E 突變陽性黑色素瘤。

(d) Niraparib

• 藥物標靶： 多磷酸腺苷核糖聚合酶 (Poly(ADP-ribose) polymerase, PARP)，特別是 PARP-1 和 PARP-2。
• 治療機轉： Niraparib 是一種 PARP 抑制劑。PARP 是一種 DNA 修復酶，參與單鏈 DNA 斷裂的修復。在細胞分裂過程中，單鏈斷裂會轉化為雙鏈斷裂。對於具有 BRCA1 或 BRCA2 基因突變 (影響雙鏈 DNA 修復中的同源重組修復途徑) 的癌細胞，若同時抑制 PARP 介導的單鏈斷裂修復，將導致大量雙鏈斷裂累積，最終引發細胞凋亡。

本題考驗對兩種較新藥物的藥物作用機轉及臨床用途的了解。

藥物作用機轉與臨床用途詳解：

(a) Remimazolam

• 藥物作用機轉： Remimazolam 是一種超短效的苯二氮䓬類 (benzodiazepine) 藥物。它是一種前驅藥 (prodrug)，在體內透過非特異性酯酶 (esterase) 水解，釋放出活性藥物 remimazolam。活性藥物作用於中樞神經系統的 γ-氨基丁酸 A 型受體 (GABA-A receptor)，增強 GABA 的抑制性神經傳導作用，從而產生鎮靜、安眠、抗焦慮、抗驚厥等作用。其特點是作用時間極短，且代謝速度快，不易在體內累積。
• 臨床用途：
  • 用於侵入性醫療程序 (如大腸鏡檢查、支氣管鏡檢查) 的鎮靜。
  • 用於全身麻醉的誘導和維持。
  • 由於其快速起效和快速恢復的特點，適合需要精確控制鎮靜深度的情況。

本題考驗對阿茲海默症 (Alzheimer's Disease, AD) 病因、臨床治療藥物及其機轉的了解。

阿茲海默症 (AD) 的發生原因：

阿茲海默症是一種複雜的神經退化性疾病，其確切病因尚未完全闡明，但目前認為是多種因素共同作用的結果，主要包括：

1. 類澱粉蛋白 (Amyloid-beta, Aβ) 斑塊沉積： 這是 AD 最重要的病理特徵之一。澱粉樣前體蛋白 (Amyloid Precursor Protein, APP) 經過 β-分泌酶 (β-secretase) 和 γ-分泌酶 (γ-secretase) 的異常切割，產生具有神經毒性的 Aβ 寡聚體和纖維，最終形成細胞外的類澱粉蛋白斑塊。這些斑塊會引起神經發炎、氧化壓力，並損害神經突觸功能。
2. 濤蛋白 (Tau protein) 過度磷酸化與神經纖維糾結 (Neurofibrillary tangles, NFTs)： 濤蛋白是穩定神經細胞微管的結構蛋白。在 AD 患者大腦中，濤蛋白會發生過度磷酸化，導致其從微管上脫落，並在神經元內聚集形成神經纖維糾結。神經纖維糾結會破壞神經軸突運輸，損害神經元功能，最終導致神經元死亡。
3. 神經發炎 (Neuroinflammation)： 小膠質細胞 (microglia) 和星形膠質細胞 (astrocytes) 的活化，釋放促發炎細胞因子，加劇神經損傷。
4. 神經傳導物質失衡： 特別是乙醯膽鹼 (acetylcholine) 系統的退化，導致認知功能下降。
5. 遺傳因素： 家族性 AD (early-onset AD) 與 APP、PSEN1 (presenilin 1)、PSEN2 (presenilin 2) 基因突變有關。散發性 AD (late-onset AD) 則與 APOE ε4 等基因多態性有關。
6. 血管因素、氧化壓力、線粒體功能障礙等。

臨床上治療藥物及其作用機轉：

目前 AD 的治療主要以症狀緩解為主，無法根治。現有藥物主要針對乙醯膽鹼系統的失衡，或試圖減緩類澱粉蛋白的沉積。

1. 乙醯膽鹼酯酶抑制劑 (Acetylcholinesterase Inhibitors, AChEIs)：
   • 藥物範例： Donepezil (Aricept), Rivastigmine (Exelon), Galantamine (Razadyne)。

本題考驗對 CAR-T cell 療法這一革命性免疫療法的理解，包括其機轉、療程以及已上市的藥品。

CAR-T cell 療法的機轉：

CAR-T cell 療法是一種基因工程改造的免疫療法，旨在增強患者自身 T 細胞識別和殺死癌細胞的能力。其核心機轉如下：

1. T 細胞的獲取： 從患者體內抽取血液，分離出 T 細胞。
2. 基因改造： 利用病毒載體 (如慢病毒或腺相關病毒) 將嵌合抗原受體 (Chimeric Antigen Receptor, CAR) 的基因導入 T 細胞。CAR 是一種人工設計的受體，它包含：
   • 抗原結合域 (Antigen-binding domain)： 通常是單鏈變構抗體 (single-chain variable fragment, scFv)，能夠特異性識別癌細胞表面的特定抗原 (如 CD19)。
   • 跨膜結構域 (Transmembrane domain)： 連接細胞外和細胞內的結構。
   • 細胞內訊號傳導域 (Intracellular signaling domain)： 這是 CAR 的關鍵部分，通常包含至少一個共刺激分子 (costimulatory molecule) 的訊號傳導域 (如 CD28 或 4-1BB) 和一個活化 T 細胞的訊號傳導域 (如 CD3-zeta)。當 CAR 識別並結合癌細胞上的抗原時，這些訊號傳導域會被活化，啟動 T 細胞的殺傷功能。
3. CAR-T 細胞的增殖與活化： 在實驗室中，經過基因改造的 T 細胞 (現稱為 CAR-T 細胞) 會被大量培養和活化。
4. 回輸患者： 將增殖後的 CAR-T 細胞回輸到患者體內。
5. 尋找並殺死癌細胞： 回輸的 CAR-T 細胞會在體內尋找表達目標抗原的癌細胞，與之結合，並通過其細胞內的訊號傳導域啟動殺傷機制，例如釋放細胞毒性分子 (如穿孔素 perforin 和顆粒酶 granzymes) 誘導癌細胞凋亡。同時，共刺激訊號域的活化能增強 CAR-T 細胞的持久性和增殖能力。

CAR-T cell 療法的療程：

CAR-T cell 療程通常包含以下幾個主要步驟：

1. 評估與準備： 確定患者是否適合接受 CAR-T 療法，並進行相關的醫學評估。
2. T 細胞採集 (Leukapheresis)： 通過白細胞分離術從患者體內收集 T 細胞。這個過程可能需要幾個小時。
3. CAR-T 細胞製備 (Manufacturing)： 採集到的 T 細胞被運送到專門的實驗室，進行基因改造、培養和擴增。這個過程通常需要數週 (約 2-6 週)。
4. 預處理化療 (Lymphodepleting chemotherapy)： 在回輸 CAR-T 細胞之前，患者通常會接受一輪化療 (如 Fludarabine 和 Cyclophosphamide)，目的是清除體內的淋巴細胞，為 CAR-T 細胞的植入和擴增創造更有利的微環境，並減少對 CAR-T 細胞的免疫抑制。
5. CAR-T 細胞回輸 (Infusion)： 將製備好的 CAR-T 細胞通過靜脈輸注到患者體內。

本題考驗對現有新冠肺炎 (COVID-19) 疫苗的認識，包括其全名、設計原理以及作用機轉。

目前針對新冠肺炎 (COVID-19) 的疫苗種類、設計原理與作用機轉：

新冠肺炎疫苗的發展迅速，主要有以下幾類：

1. mRNA 疫苗 (mRNA Vaccines)

   • 藥品全名範例： Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine (Comirnaty), Moderna COVID-19 Vaccine (Spikevax)。
   • 設計原理： 這些疫苗利用信使核糖核酸 (mRNA) 技術。疫苗中包含一段編碼 SARS-CoV-2 病毒刺突蛋白 (Spike protein, S protein) 的 mRNA 分子，該 mRNA 被包裹在脂質奈米顆粒 (lipid nanoparticle, LNP) 中，以保護 mRNA 免受降解並幫助其進入人體細胞。
   • 作用機轉： 疫苗接種後，人體細胞 (主要是肌肉細胞) 會吸收 mRNA。細胞內的核糖體會將 mRNA 的遺傳信息解讀，並合成人體自身細胞無法合成的 SARS-CoV-2 刺突蛋白。這些刺突蛋白會被呈現在細胞表面，或被釋放到細胞外。免疫系統將這些外來的刺突蛋白識別為抗原，進而產生針對刺突蛋白的體液免疫 (產生抗體) 和細胞免疫反應 (產生 T 細胞)。當人體真正接觸到 SARS-CoV-2 病毒時，預先產生的抗體可以阻止病毒進入細胞，而 T 細胞則可以清除已被感染的細胞。mRNA 本身不會進入細胞核，也不會改變人體的 DNA，且 mRNA 會在短時間內被細胞自然降解。

2. 病毒載體疫苗 (Viral Vector Vaccines)

   • 藥品全名範例： AstraZeneca COVID-19 Vaccine (Vaxzevria), Janssen COVID-19 Vaccine (Johnson & Johnson), Sputnik V (Gam-COVID-Vac)。
   • 設計原理： 這些疫苗使用一個無害的、經過基因改造的病毒 (如腺病毒 Adenovirus) 作為載體。載體病毒被基因改造，攜帶一段編碼 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 DNA。
   • 作用機轉： 接種後，載體病毒進入人體細胞，並將攜帶的 DNA 釋放到細胞核內。細胞會利用這個 DNA 作為模板，轉錄出 mRNA，然後由核糖體將 mRNA 合成人體自身的 SARS-CoV-2 刺突蛋白。與 mRNA 疫苗類似，這些刺突蛋白會被免疫系統識別為抗原，從而引發特異性的體液免疫和細胞免疫反應。載體病毒本身不能在人體內複製，因此不會引起相應病毒的疾病。