113 年 國立臺灣大學生命科學研究所《動物生理學》

本題主要考查下視丘與腦下垂體之間的調控關係，重點在於理解下視丘如何透過不同的機制來調控腦下垂體前葉和後葉荷爾蒙的分泌。

核心觀念：
下視丘是調節內分泌系統的中樞，透過神經分泌和釋放荷爾蒙的方式，精確調控腦下垂體的功能，進而影響全身的內分泌活動。腦下垂體分為前葉和後葉，兩者受下視丘調控的方式不同。

詳解：

下視丘透過兩種主要途徑調控腦下垂體：

A. 調控腦下垂體後葉 (Posterior Pituitary)：
腦下垂體後葉本身不分泌荷爾蒙，而是儲存和釋放由下視丘的神經分泌細胞（神經元）合成的荷爾蒙。這些神經元位於下視丘的視上核 (supraoptic nucleus) 和視旁核 (paraventricular nucleus)，其軸突延伸至腦下垂體後葉。

• 機制： 當這些神經元受到刺激時，它們會將合成的荷爾蒙（如抗利尿激素 ADH/Vasopressin 和催產素 Oxytocin）沿著軸突傳遞到腦下垂體後葉，並在此釋放到血液循環中。
• 調控方式： 主要受神經訊號調控，例如滲透壓的變化（影響 ADH 分泌）或子宮頸/乳頭的刺激（影響 Oxytocin 分泌）。

B. 調控腦下垂體前葉 (Anterior Pituitary)：
腦下垂體前葉能夠合成和分泌多種重要的荷爾蒙，其分泌受到下視丘分泌的「調節荷爾蒙 (releasing hormones or inhibiting hormones)」的控制。

• 機制： 下視丘的神經分泌細胞合成釋放荷爾蒙，這些荷爾蒙通過下視丘-腦下垂體門脈系統 (hypothalamic-hypophyseal portal system) 運輸到腦下垂體前葉。門脈系統是一套特殊的血管網絡，直接將下視丘的調節荷爾蒙帶到腦下垂體前葉的目標細胞。
• 調節荷爾蒙種類與作用：
  • 釋放荷爾蒙 (Releasing Hormones, RH)： 刺激腦下垂體前葉分泌特定荷爾蒙。例如：

核心觀念

本題考查三個層次：

1. GPCR 的定義與基本活化機制。
2. GPCR 的共同結構與主要分類。
3. 不同 G protein coupling 類型所引發的細胞內訊息傳遞反應。

GPCR 並非直接具有酵素活性，而是藉由活化異源三聚體 G 蛋白，調節腺苷酸環化酶、磷脂酶 C、離子通道等效應器，進而改變細胞內第二訊使的濃度。

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一、什麼是 G protein-coupled receptor？（5 分）

G protein-coupled receptor，簡稱 GPCR，是一大類位於細胞膜上的受體。其特色是具有七段穿膜螺旋，並且在配體結合後，將細胞外訊息轉換為細胞內訊號。

GPCR 可接受的刺激包括：

• 荷爾蒙，例如腎上腺素、升糖素；
• 神經傳遞物質，例如乙醯膽鹼、多巴胺；
• 感覺刺激，例如光、氣味、味道；
• 脂質、胜肽及其他小分子配體。

GPCR 活化的基本過程如下：

1. 細胞外配體與 GPCR 結合。
2. GPCR 構形改變，使其能與異源三聚體 G 蛋白結合。
3. 受體促進 G protein $\alpha$ 次單元上的 GDP 置換成 GTP。
4. GTP-G$\alpha$ 與 G$\beta\gamma$ 複合體分離，或改變彼此的相互作用。
5. G$\alpha$ 與 G$\beta\gamma$ 分別調節下游效應器。
6. G$\alpha$ 水解 GTP 成 GDP，回復非活化狀態；G$\beta\gamma$ 重新與 G$\alpha$ 組成三聚體。

可用下式概括：

$$\text{配體} \rightarrow \text{GPCR 構形改變} \rightarrow \text{GDP}\to\text{GTP交換} \rightarrow \text{效應器活化} \rightarrow \text{第二訊使改變}$$

GPCR 本身通常不具備蛋白質激酶活性，而是透過 G 蛋白及第二訊使放大訊號。

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二、GPCR 的結構及分類（10 分）

（一）共同結構

GPCR 是單一多胜肽鏈所形成的膜蛋白，具有七段穿越細胞膜的 $\alpha$-螺旋，因此也稱為 七次穿膜受體。

其結構方向如下：

• N 端（amino terminus）：位於細胞外，負責配體辨識或參與配體結合。
• 七段穿膜螺旋 TM1–TM7：形成受體核心及配體結合口袋。
• 三個細胞外迴圈 ECL1–ECL3：參與配體辨識及受體表面結構形成。
• 三個細胞內迴圈 ICL1–ICL3：與 G 蛋白、β-arrestin 及其他訊號蛋白作用。
• C 端（carboxyl terminus）：位於細胞內，常含有磷酸化位點，參與受體去敏感化、內化及訊號調控。

GPCR 活化時，TM3、TM6 及 TM7 等穿膜螺旋會發生相對位移，使細胞內側形成可與 G 蛋白結合的活化構形。細胞內常見的保守胺基酸序列，例如 Class A GPCR 的 DRY motif，對受體活化及 G 蛋白耦合具有重要作用。

（二）主要分類

GPCR 可依胺基酸序列、結構特徵及配體種類分類。常見分類如下：

1. Class A：Rhodopsin-like receptors

這是數量最多的一群 GPCR，具有典型 rhodopsin-like 七次穿膜結構。

常見例子包括：

• $\beta$-腎上腺素受體；
• 多巴胺受體；
• 多數血清素受體；
• 趨化素受體；
• 視紫質 rhodopsin；
• 嗅覺受體。

其配體多為小分子、神經傳遞物質、脂質或光刺激。

2. Class B：Secretin receptor family

此類受體的細胞外 N 端較長，含有重要的配體結合區，主要接受胜肽類荷爾蒙。

常見例子包括：

• 升糖素受體；
• 副甲狀腺素受體；
• 分泌素受體；
• 腸泌素受體。

3. Class C：Glutamate receptor family

此類受體通常具有很長的細胞外 N 端，形成配體結合區；部分受體具有類似「捕蠅器」的結構，可在配體結合後閉合。

常見例子包括：

• 代謝型麩胺酸受體；
• $\gamma$-胺基丁酸 B 型受體；
• 鈣感受器；
• 部分甜味受體。

部分 Class C GPCR 會形成同源或異源二聚體。

4. Class F：Frizzled／Smoothened family

此類受體包括 Frizzled 及 Smoothened，參與發育及細胞命運調控。

• Frizzled 受體參與 Wnt 訊號；
• Smoothened 參與 Hedgehog 訊號。

其配體及下游機制與典型 Class A GPCR 不完全相同，但仍具有七次穿膜結構。

5. Adhesion GPCR

Adhesion GPCR 通常具有很大的細胞外 N 端，含有細胞黏附及細胞外基質辨識區域，參與細胞黏附、免疫反應、組織發育及機械感受。

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三、GPCR 活化後的細胞內反應（10 分）

判斷 GPCR 下游反應的核心，是先確認其主要耦合的 G$\alpha$ 類型。常考的四大類為 G$\alpha_s$、G$\alpha_i$、G$\alpha_q$ 及 G$\alpha_{12/13}$。

（一）G$\alpha_s$ 類型：增加 cAMP

G$\alpha_s$ 活化後會刺激腺苷酸環化酶（adenylyl cyclase, AC），使 ATP 轉換成 cAMP：

$$\text{ATP}\xrightarrow{\text{adenylyl cyclase}}\text{cAMP}$$

cAMP 活化蛋白激酶 A（protein kinase A, PKA），PKA 進一步磷酸化：

• 離子通道；
• 代謝酵素；
• 細胞骨架蛋白；
• 轉錄因子，例如 CREB。

因此，G$\alpha_s$ 常造成：

• 心肌收縮力及心跳速率增加；
• 肝醣分解及脂肪分解增加；
• 基因轉錄改變；
• 某些細胞的分泌或生長反應。

代表性受體包括：

• $\beta_1$、$\beta_2$ 腎上腺素受體；
• 升糖素受體；
• 促腎上腺皮質素受體；
• 部分多巴胺受體。

訊號終止主要透過 G$\alpha_s$ 的 GTPase 活性，以及磷酸二酯酶將 cAMP 分解為 5′-AMP：

$$\text{cAMP}\xrightarrow{\text{phosphodiesterase}}5′\text{-AMP}$$

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（二）G$\alpha_i$ 類型：降低 cAMP

G$\alpha_i$ 活化後會抑制腺苷酸環化酶，使 cAMP 生成量下降：

$$\text{G}\alpha_i \uparrow \Rightarrow \text{adenylyl cyclase} \downarrow \Rightarrow \text{cAMP} \downarrow \Rightarrow \text{PKA 活性} \downarrow$$

G$\beta\gamma$ 複合體也可直接調節離子通道，例如：

本題考查小腸對胃功能的抑制機制，這涉及到消化系統中不同器官之間的協同與調控。

核心觀念：
當食物進入小腸後，小腸會發出一系列訊號，透過神經和荷爾蒙機制來減緩胃的排空和分泌，以確保小腸有足夠的時間消化和吸收食物。

詳解：

小腸透過以下幾種機制來抑制胃的功能：

1. 腸胃神經反射 (Enterogastric Reflex)：

   • 當食糜（特別是含有脂肪和酸的食糜）進入十二指腸時，會刺激十二指腸壁上的感受器。
   • 這些感受器發出的訊號透過迷走神經 (vagus nerve) 和交感神經 (sympathetic nerve) 傳遞到中樞神經系統，然後再傳回胃。
   • 這個神經反射會抑制胃的蠕動（減緩胃排空）和胃酸分泌。

2. 腸促荷爾蒙 (Entero-hormones)：
   小腸黏膜細胞分泌多種腸促荷爾蒙，這些荷爾蒙進入血液循環後，可以作用於胃，抑制其功能。主要的腸促荷爾蒙包括：

   • 膽囊收縮素 (Cholecystokinin, CCK)：
     • CCK 主要由十二指腸和空腸 (jejunum) 的 I 細胞分泌，其分泌受食物中脂肪和蛋白質分解產物的刺激。
     • CCK 的作用包括促進膽囊收縮、胰酶分泌，同時也顯著抑制胃的蠕動和胃酸分泌。這是 CCK 最重要的抑制胃功能的作用之一。
   • 祕素 (Secretin)：
     • Secretin 主要由十二指腸的 S 細胞分泌，其分泌主要受胃酸（pH < 4.5）的刺激。

本題考查腎臟對胺基酸的再吸收機制，這是維持體內胺基酸平衡的重要生理過程。

核心觀念：
腎臟的腎小管（主要是近曲小管）是再吸收胺基酸的主要場所，這個過程是高度特異性和能量依賴性的。

詳解：

腎臟對胺基酸的再吸收主要發生在腎元的 近曲小管 (Proximal Convoluted Tubule, PCT)，並且是一個非常高效的過程，幾乎所有的胺基酸都會被重新吸收回血液，除非有病理情況（如胺基酸尿症）。其機制涉及以下幾個方面：

1. 運輸方式：
   胺基酸的再吸收主要是通過 繼發性主動運輸 (Secondary Active Transport) 來實現的。這意味著胺基酸本身的運輸是依賴於鈉離子 (Na+) 的濃度梯度，而這個鈉離子梯度是由 Na+/K+-ATPase 泵（位於腎小管細胞的基底側）持續維持的。

2. 運輸蛋白：

   • 腎小管細胞的管腔側 (Apical membrane)： 胺基酸通過位於細胞頂端的細胞膜上的 鈉離子偶聯轉運蛋白 (Na+-amino acid cotransporter, Na+-amino acid symporter) 進入腎小管細胞。這些轉運蛋白能同時結合一個鈉離子和一個胺基酸分子。鈉離子從管腔側（Na+ 濃度高）向細胞內（Na+ 濃度低）的移動提供了能量，驅動胺基酸逆濃度梯度（如果需要）進入細胞。
   • 腎小管細胞的基底側 (Basolateral membrane)： 胺基酸一旦進入細胞，會通過位於細胞基底側膜上的 促進性擴散轉運蛋白 (Facilitated diffusion transporter) 釋放到腎小管周圍的毛細血管中。這些轉運蛋白不消耗能量，只是利用胺基酸在細胞內的濃度梯度進行運輸。

3. 特異性與多樣性：

   • 胺基酸有不同的化學性質（如帶電性、大小、極性），因此存在多種不同的胺基酸轉運蛋白，這些轉運蛋白對不同類型的胺基酸具有高度的特異性。

本題考查抑制型神經傳導物質如何作用於突觸後神經，降低其興奮性的機制。

核心觀念：
抑制型神經傳導物質通過改變突觸後膜的離子通透性，導致突觸後電位的變化，從而抑制神經元的興奮。

詳解：

抑制型神經傳導物質（如 γ-氨基丁酸 GABA、甘胺酸 Glycine）通過與突觸後膜上的特異性受體結合，引起突觸後神經元（後神經元）膜電位的變化，使其更難達到閾值而引發動作電位。其抑制機制主要有以下兩種：

1. 打開氯離子 (Cl-) 通道，引起超極化 (Hyperpolarization)：
   • 許多抑制型神經傳導物質（如 GABA 和甘胺酸）的受體是 離子通道相關受體 (ionotropic receptors)，它們本身就是一個離子通道（例如，GABA_A 受體和甘胺酸受體是氯離子通道）。
   • 當抑制型神經傳導物質結合到這些受體上時，會使氯離子通道打開。
   • 在大多數情況下，細胞外氯離子濃度高於細胞內，因此氯離子會順著濃度梯度從細胞外流入細胞內。
   • 氯離子帶負電，其內流會使突觸後膜的電位變得更加負，即發生 超極化 (hyperpolarization)。
   • 超極化的膜電位（例如從 -70 mV 變為 -80 mV）使神經元遠離閾值電位（通常在 -55 mV 左右），因此需要更強的刺激才能使其興奮，從而達到抑制的目的。

本題考查激烈運動時呼吸頻率加快的生理機制，這涉及到呼吸系統、循環系統以及神經系統的協調反應。

核心觀念：
運動時，身體對氧氣的需求增加，同時產生更多的二氧化碳。呼吸系統通過加快呼吸頻率和加深呼吸來滿足這些代謝需求，並維持體內的氣體平衡。

詳解：

激烈運動時，呼吸頻率加快（呼吸急促）和呼吸加深（潮氣量增加）是身體為了應對增加的代謝需求和產生的廢物而進行的自動調節。其機制主要包括：

1. 代謝產物的增加（最主要因素）：

   • 二氧化碳 (CO2) 升高： 肌肉在劇烈運動時進行無氧或有氧呼吸，產生大量的 CO2。CO2 擴散到血液中，與水結合形成碳酸 (H2CO3)，進而解離成氫離子 (H+) 和碳酸氫根離子 (HCO3-)。血液中 CO2 和 H+ 濃度的升高是刺激呼吸中樞最主要和直接的因素。
   • 氧氣 (O2) 降低： 雖然運動時對 O2 的需求增加，但血液中的 O2 濃度通常在正常範圍內或僅輕微下降，對呼吸的刺激作用不如 CO2 顯著。但如果運動極端，導致缺氧，則低氧也會刺激呼吸。
   • pH 值下降 (血液變酸)： CO2 升高產生的 H+ 會導致血液 pH 值下降（酸中毒）。pH 值下降是呼吸中樞（特別是周圍化學感受器）接收到的重要訊號。

2. 化學感受器 (Chemoreceptors) 的作用：

   • 中樞化學感受器 (Central chemoreceptors)： 位於腦幹（延髓）的腹側表面。它們對腦脊液中的 H+ 濃度變化非常敏感。當血液中的 CO2 升高時，CO2 能穿過血腦屏障進入腦脊液，產生 H+，從而強烈刺激中樞化學感受器，引起呼吸加深加快。

本題考查卵巢濾泡在排卵前後的功能以及相關激素的調控。

核心觀念：
卵巢濾泡是卵母細胞的發育場所，其不同發育階段的功能不同，並在排卵前後發揮關鍵作用，同時受到促性腺激素的精確調控。

詳解：

(a) 濾泡 (follicle) 在排卵前後的功能是什麼？(10分)

濾泡在月經週期中經歷發育、成熟和排卵，其功能也隨之變化：

• 排卵前 (Pre-ovulatory phase)：

  1. 卵母細胞的發育與成熟： 濾泡的主要功能是提供一個微環境，支持初級卵母細胞 (primary oocyte) 的生長和發育。在濾泡發育過程中，初級卵母細胞會完成第一次減數分裂，形成次級卵母細胞 (secondary oocyte) 和第一極體 (first polar body)。
  2. 產生雌激素 (Estrogen)： 濾泡細胞（特別是顆粒層細胞 Granulosa cells 和卵泡膜細胞 Theca cells）在促卵泡激素 (FSH) 和促黃體生成素 (LH) 的作用下，會大量合成和分泌雌激素（主要是雌二醇 estradiol）。雌激素在月經週期的前半段（濾泡期）濃度逐漸升高，其作用包括：
     • 促進子宮內膜的增生 (proliferative phase)，為受精卵著床做準備。
     • 調節腦下垂體對 FSH 和 LH 的分泌（早期是負回饋，後期 LH 峰值前是正回饋）。
     • 影響宮頸黏液的性質，使其變得稀薄、透明，有利於精子通過。
     • 促進輸卵管蠕動。
  3. ** LH 峰值的誘導：** 當雌激素濃度持續升高並達到一定水平時，會觸發腦下垂體釋放一個 LH 的巨大高峰 (LH surge)。這個 LH 峰值是誘導排卵的關鍵信號。

• 排卵時 (Ovulation)：

  1. 觸發排卵： LH 峰值會引起濾泡壁的酶解作用，並導致濾泡壁破裂。
  2. 釋放次級卵母細胞： 濾泡破裂，將發育到次級卵母細胞階段的卵子連同周圍的一些顆粒層細胞（卵丘複合物 Corona radiata）一同釋放到輸卵管。

• 排卵後 (Post-ovulatory phase)：

  1. 形成黃體 (Corpus luteum)： 排卵後，破裂的濾泡殘餘的顆粒層細胞和卵泡膜細胞在 LH 的作用下會發生黃體化 (luteinization)，形成一個臨時的內分泌器官——黃體。