109 年 國立臺灣大學毒理學研究所《毒理學概論》

核心觀念：電子煙的成癮性與其成分。

核心觀念：三聚氰胺毒奶粉事件的成因與影響。

核心觀念：PM2.5 的定義與其作為空氣污染指標的意義。

核心觀念：影響毒性反應的 D-R-S 因子 (Dose, Route, Species)。

詳解：毒理學的基本原則之一是「劑量決定毒性」(the dose makes the poison)。毒性反應的大小確實受到多重因素的影響，包括：

• 接觸劑量 (Dose): 暴露於毒物的量。

核心觀念：抗生素的作用機制與病毒感染的治療。

核心觀念：口罩的防護效能與 PM2.5 的過濾。

核心觀念：癌症的成因與環境因素的影響。

核心觀念：BRCA1/BRCA2 基因突變與癌症風險。

核心觀念：癌症發生率與好發種類的地理差異。

核心觀念：移民與癌症風險的轉變。

核心觀念：肺癌發生率與吸菸的關係。

核心觀念：電子煙的成分、風險與法規。

詳解：

• (1) 台灣目前並未開放電子煙產品的進口及販售，相關法規禁止電子煙。
• (2) 大多數電子煙產品含有尼古丁，尼古丁是一種高度成癮性物質，且對心血管系統有負面影響。聲稱電子煙不含尼古丁且毒性較低是錯誤的。
• (3) 抽電子煙確實會造成肺部損傷。

核心觀念

PM2.5 是空氣動力學直徑小於或等於 $2.5\,\mu\text{m}$ 的細懸浮微粒。判斷來源時，須同時考慮直接排放的粒子，以及氣體在大氣中反應後形成的二次微粒。來源也分為人為活動與自然現象；海鹽和森林火災都能貢獻 PM2.5。citeturn0search6turn0search14

解題方法

逐項判斷各來源是否能產生細懸浮微粒，不限於人為排放，也不要求來源全年持續存在。

• a 抽煙：菸煙含有細懸浮微粒，包括燃燒產生的粒子及凝結形成的氣膠。
• b 汽機車排氣：燃燒排放的煙塵、黑碳及有機微粒可直接形成 PM2.5；排出的氣體也能在大氣中反應生成二次微粒。
• c 煉油廠：製程與燃燒設備可排出粒狀物；硫氧化物、氮氧化物及揮發性有機物等前驅物也可在大氣中形成二次 PM2.5。
• d 海鹽：海浪飛沫破裂會形成海鹽氣膠，其中細粒徑部分屬於 PM2.5；美國環保署的 PM2.5 成分資料也列有海鹽，並記錄沿海地區的貢獻。

核心觀念：LD50 (Lethal Dose 50%) 的定義。

詳解：LD50 (Lethal Dose 50%) 是毒理學中常用的指標，用來衡量一種化學物質的急性毒性。它指的是在實驗動物群體中，能夠造成 50% 的動物死亡的劑量。

核心觀念：烏腳病的病因、症狀與併發症。

詳解：烏腳病 (Blackfoot disease) 是一種嚴重的末梢血管疾病，主要發生在台灣西南沿海地區，與長期飲用含有高濃度砷的地下水有關。

• (1) 正確。烏腳病被認為與長期攝入地下水中的高濃度砷有關。
• (2) 正確。

核心觀念

本題考查環境荷爾蒙、塑化劑，以及鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）的毒理與代謝特性：

• 雙酚 A（BPA）屬於具內分泌干擾作用的環境化學物質。
• DEHP 是常見的鄰苯二甲酸酯類塑化劑，主要用來增加 PVC 的柔軟性。
• DEHP 進入人體後會迅速水解、氧化代謝，代謝物主要經尿液排出。

解題方法

題目問「何者為非」，因此必須逐一判斷選項（1）至（4）是否正確，再判斷「（5）以上皆是」是否成立。

選項分析

（1）正確。
BPA 可與雌激素受體等內分泌系統產生交互作用，具有類雌激素及內分泌干擾效應，因此被歸類為環境荷爾蒙。暴露可能影響生殖系統、胚胎發育及荷爾蒙調節。

（2）正確。
PVC 本身為硬質聚合物，製成保鮮膜、軟管等柔軟產品時，通常會添加塑化劑。塑化劑可降低聚合物分子鏈間的作用力，使 PVC 的柔軟性、延展性及可加工性增加。

（3）正確。
DEHP 是 PVC 製品中常見的塑化劑，廣泛用於軟質塑膠、醫療器材、電線外皮、地板材料及部分塑膠用品。嚴格而言，並非所有塑膠物品都含有 DEHP，但「許多塑膠物品」的敘述成立。

核心觀念：藥物不良反應 (Adverse Drug Reaction, ADR) 的特性。

詳解：

• (1) 中藥材雖然相對天然，但仍可能含有有毒成分，或在不當使用時產生毒性或不良反應。沒有任何藥物是絕對「沒有毒性」的。此敘述為非。
• (2) 藥物不良反應不一定發生在服用過量時，即使在治療劑量下，也可能因為個體敏感性、藥物交互作用、疾病狀態等原因而發生。此敘述為非。

核心觀念：痛痛病 (Itai-itai disease) 的病因。

詳解：痛痛病 (Itai-itai disease) 是發生在日本富山縣神通川流域的一種嚴重骨骼疾病，主要由飲用水和食物受到來自鋅礦山排放的鎘 (Cadmium, Cd) 污染所引起。鎘在人體內會累積，嚴重損害腎臟和骨骼，導致骨骼軟化、變形，引起劇烈疼痛（日文「痛い痛い」即為疼痛的聲音）。

核心觀念：致癌物質的分類（物理性、化學性、生物性）。

詳解：致癌物質 (Carcinogens) 根據其性質可分為物理性、化學性和生物性。

• 物理性致癌物：通常指具有電離輻射的物質或能量，或具有物理刺激性的物質。
  • (1) 石綿 (Asbestos)：是一種纖維狀礦物，其物理特性（細長、堅硬的纖維）會引起細胞損傷和慢性發炎，進而致癌。雖然它有物理特性，但其致癌機制也涉及化學反應（如產生自由基）。在某些分類中，它可能被視為物理性或與物理刺激相關的致癌物。
  • (3) X-ray：X 射線是電離輻射，屬於物理性致癌物。

核心觀念：致癌物質的分類（生物性）。

詳解：生物性致癌物主要指微生物，包括病毒、細菌和寄生蟲。

• (1) HBV (Hepatitis B Virus)：B 型肝炎病毒，是生物性致癌物，與肝癌有關。
• (2) 胃幽門桿菌 (Helicobacter pylori)：是一種細菌，與胃癌有關，屬於生物性致癌物。

核心觀念：致癌物質的分類（化學性）。

詳解：化學性致癌物是指通過化學結構或反應引起癌症的物質。

• (1) 砷 (Arsenic)：是一種無機化學元素，被歸類為化學性致癌物。
• (2) 亞硝胺 (Nitrosamines)：是一類有機化合物，是已知的強致癌物，屬於化學性致癌物。
• (3) 多環芳香烴 (Polycyclic Aromatic Hydrocarbons, PAHs)：是一類有機化合物，常見於燃燒不完全的產物中，是重要的化學性致癌物。

核心觀念：癌症發展 (Carcinogenesis) 的階段。

詳解：癌症的發展是一個多階段的過程，通常被描述為 initiation (起始)、promotion (促進) 和 progression (進展)。

• Initiation (起始): DNA 發生永久性損傷，形成突變細胞。

核心觀念：癌基因 (Oncogene) 與原癌基因 (Proto-oncogene) 的區別。

詳解：

• Proto-oncogene (原癌基因): 正常細胞中存在的基因，其產物（如生長因子受體）在正常情況下調節細胞生長、分化和存活。它們在細胞週期調控中起著重要作用。
• Oncogene (癌基因): 當原癌基因發生突變（如點突變、基因擴增、染色體易位等）後，其功能被異常激活，導致細胞不受控制的生長和分裂，從而促進癌症的發生。癌基因是過度活躍的原癌基因。

核心觀念：亞硝酸鹽 (Sodium Nitrite) 在食品加工中的作用及其毒理學意義。

詳解：
亞硝酸鹽 (Sodium Nitrite, NaNO2) 在食品加工中，特別是肉製品（如香腸、臘肉、火腿等）的製造過程中，扮演著多重重要角色，儘管其被歸類為 2A 類致癌物（對人類很可能有致癌性），但仍被廣泛使用。

添加亞硝酸鹽的利處 (Pros):

1. 抑制肉毒桿菌生長 (Inhibition of Clostridium botulinum): 這是添加亞硝酸鹽最主要且最重要的原因。肉毒桿菌是一種厭氧細菌，其產生的肉毒桿菌毒素 (botulinum toxin) 是劇毒，可能導致嚴重的食物中毒，甚至死亡。亞硝酸鹽能有效抑制肉毒桿菌的生長和毒素的產生，大大提高了肉製品的安全性。
2. 維持肉品色澤 (Preservation of Pink Color): 亞硝酸鹽與肉品中的肌紅蛋白 (myoglobin) 反應，形成亞硝化肌紅蛋白 (nitrosomyoglobin)，賦予肉製品獨特且吸引人的粉紅色澤。沒有亞硝酸鹽，肉製品在烹調後會變成褐色，影響外觀和消費者接受度。
3. 產生風味 (Flavor Development): 亞硝酸鹽的反應產物有助於形成肉製品特有的風味。
4. 抗氧化作用 (Antioxidant Effect): 亞硝酸鹽可以延緩脂肪氧化，防止肉品產生油耗味，延長保存期限。

添加亞硝酸鹽的害處 (Cons):

1. 致癌性 (Carcinogenicity): 亞硝酸鹽本身不直接致癌，但在特定條件下（例如高溫烹調或在酸性環境中），它可能與肉品中的胺類 (amines) 反應，

核心觀念：奈米微粒的定義、特性與其對毒性的影響。

詳解：
一、奈米微粒 (Nanoparticles) 的定義：

奈米微粒是指尺寸在 1 到 100 奈米 (nm) 範圍內的微小粒子。1 奈米等於十億分之一米 ($1 \text{ nm} = 10^{-9} \text{ m}$)。在這個尺度下，物質會展現出與其巨觀尺度（宏觀狀態）截然不同的物理、化學和生物學特性，這主要是由於其極高的表面積與體積比 (surface area to volume ratio) 以及量子效應 (quantum effects) 的影響。

二、影響奈米微粒毒性的物理與化學特性：

奈米微粒的毒性並非單一因素決定，而是由其多種物理和化學特性共同決定。這些特性影響了奈米微粒在環境中的行為、在生物體內的吸收、分佈、代謝、排泄 (ADME) 以及其與生物大分子的相互作用，進而產生毒性效應。

1. 尺寸 (Size):

• 影響： 奈米微粒的尺寸是其毒性最關鍵的因素之一。極小的尺寸（通常 < 100 nm，特別是 < 50 nm）使得它們能夠穿透生物屏障，如皮膚、肺泡、血腦屏障 (BBB)、胎盤屏障等，進入血液循環，甚至到達細胞核和細胞器。
• 毒性關聯： 越小的粒子，越容易被細胞攝取（如通過內吞作用），越容易進入組織深處，甚至細胞內。這增加了其與細胞內重要結構（如 DNA、粒線體）相互作用的機會，從而引發細胞損傷、基因毒性、炎症反應等。例如，尺寸小於 10 nm 的奈米粒子更容易穿過肺泡進入血液。

2. 表面積與體積比 (Surface Area to Volume Ratio):

• 影響： 隨著粒子尺寸減小，其表面積與體積的比值急劇增加。奈米微粒具有極大的反應性表面。
• 毒性關聯： 高反應性表面使得奈米微粒更容易吸附（adsorb）環境中的分子（如蛋白質、脂質、金屬離子），形成「生物 આવી (corona)」。這種 આવી 影響了奈米微粒的生物學行為。同時，高反應性表面也更容易與細胞膜上的分子發生交互作用，可能導致細胞膜損傷，或通過誘發氧化應激 (oxidative stress) 來產生毒性。

3. 表面化學性質/表面官能基 (Surface Chemistry/Functional Groups):

• 影響： 奈米微粒表面的化學組成和官能基（如羥基 -OH, 羧基 -COOH, 氨基 -NH2 等）決定了其與生物分子的親和力、電荷以及反應性。
• 毒性關聯： 帶電的表面（陽離子性表面通常比陰離子性表面更具細胞毒性）更容易與帶負電的細胞膜發生相互作用，導致細胞膜損傷。

核心觀念：多環芳香烴 (PAHs) 如苯駢[a]芘 (Benzo[a]pyrene, BaP) 的代謝活化機制與致癌機轉。

詳解：
苯駢[a]芘 (Benzo[a]pyrene, BaP) 是一種常見的多環芳香烴 (PAH)，存在於燃燒不完全的產物中（如煙草煙霧、汽車廢氣、烤肉等）。它本身不是直接致癌物，需要經過細胞內的代謝活化才能產生具有致癌性的中間產物。

一、影響 Benzo[a]pyrene 致癌活性的酵素：

BaP 的代謝活化主要由細胞色素 P450 (Cytochrome P450, CYP) 酶系催化，尤其是 CYP1A1、CYP1A2 和 CYP1B1 等異構酶。這些酶將 BaP 轉化為一系列的代謝產物，其中一些是親電性 (electrophilic) 的中間代謝物，能夠與 DNA 等生物大分子結合。

主要的代謝步驟包括：

1. 第一階段代謝 (Phase I Metabolism):

   • 環氧化 (Epoxidation): CYP 酶首先在 BaP 的特定位置（如 4,5-、7,8- 或 9,10- 位置）引入環氧化物 (epoxide)。例如，CYP1A1 催化生成 BaP-4,5-epoxide。
   • 水解 (Hydrolysis): 環氧化物接著可能被環氧化水解酶 (Epoxide Hydrolase, EH) 水解，形成鄰二醇 (dihydrodiol)。例如，BaP-4,5-epoxide 被 EH 水解為 BaP-4,5-dihydrodiol。
   • 進一步環氧化: 鄰二醇結構上的雙鍵可以被 CYP 酶進一步環氧化，形成更具反應性的「外消旋二醇環氧化物」 (racemic diol epoxide, DE)。最主要的致癌代謝物是 BaP-7,8-diol-9,10-epoxide (BPDE)，它是由 BaP-7,8-dihydrodiol 經過 CYP 酶環氧化而來。

2. 第二階段代謝 (Phase II Metabolism):

   • 結合反應 (Conjugation): 為了將親脂性的代謝物轉化為更親水、易於排泄的形式，細胞還會進行第二階段的結合反應。常用的酶包括：
     • 谷胱甘肽 S-轉移酶 (Glutathione S-transferases, GSTs): 將代謝物與谷胱甘肽 (glutathione) 結合。
     • 葡萄糖醛酸轉移酶 (UDP-glucuronosyltransferases, UGTs): 將代謝物與葡萄糖醛酸結合。
   • 這些結合反應通常會降低代謝物的反應性和毒性，促進其從體內排泄。

二、代謝過程圖示：

核心觀念：毒理學在精準健康中的應用。

詳解：
精準健康 (Precision Health) 是一種以個體為中心的健康照護模式，強調根據個人的基因組學、蛋白質組學、代謝組學、生活方式、環境暴露等多維度資訊，來預防、診斷和治療疾病。毒理學 (Toxicology) 在其中扮演著至關重要的角色，其應用體現在以下幾個方面：

1. 個體化風險評估 (Individualized Risk Assessment):

• 基因毒理學 (Genotoxicology): 通過分析個體的遺傳變異（如 SNP、基因多態性），可以預測其對特定化學物質或環境毒物的敏感性。例如，某些人對特定藥物代謝酶的基因變異，會影響藥物代謝速度，增加毒性反應的風險。精準健康可以利用這些資訊，預測個體對特定毒物的易感性。
• 暴露評估 (Exposure Assessment): 結合個體的生活習慣（飲食、職業、居住環境）和生物監測數據，毒理學可以更精確地評估個體實際暴露於哪些毒物，以及暴露的劑量。

2. 藥物毒理學與藥物基因體學 (Pharmacotoxicology and Pharmacogenomics):

• 藥物不良反應預測: 許多藥物不良反應與個體的遺傳背景有關。通過藥物基因體學，可以識別對特定藥物代謝或作用途徑有變異的個體，預測他們發生藥物毒性（如肝毒性、心臟毒性）的風險。
• 個體化藥物選擇與劑量調整: 基於對個體藥物反應的預測，精準健康可以指導臨床醫生選擇對該個體更安全、更有效的藥物，並確定最佳劑量，從而最大化療效並最小化毒性。

核心觀念：藥物濫用檢測的檢體種類與其毒性檢測時間的適用性。

詳解：
檢測人體中的濫用藥物，可以從不同的檢體中進行分析。檢體種類的選擇取決於檢測目的（如急性中毒、長期濫用、就業前篩檢等）、藥物的藥物動力學特性（吸收、分佈、代謝、排泄）以及所需的檢測窗口期（藥物在體內可被檢測到的時間）。

一、可收集的五種檢體：

1. 尿液 (Urine):

   • 說明： 最常用、最方便的檢體。許多藥物及其代謝物會通過腎臟排泄到尿液中。
   • 適用性： 適用於檢測近期（通常為幾天內）的藥物使用。例如，大多數大麻代謝物、鴉片類藥物、安非他命類、苯二氮平類藥物等，在停用後數天內仍可在尿液中檢測到。
   • 毒性分類： 主要適用於急毒性和近期濫用的檢測。對於慢性濫用，其檢測窗口期相對較短。

2. 血液 (Blood):

   • 說明： 直接反映藥物在體內的循環濃度。
   • 適用性： 適用於檢測藥物濫用的急性中毒、監測治療濃度、以及確認近期（通常為數小時至數天內）的藥物使用。某些藥物在血液中的半衰期較長，也能檢測到較長時間的使用。
   • 毒性分類： 非常適用於急毒性的評估，因為血液濃度直接與藥效和毒性相關。對於近期使用，也是有效指標。

3. 毛髮 (Hair):

   • 說明： 藥物在通過血液循環進入毛囊後，會被整合到生長的毛髮中。
   • 適用性： 這是檢測長期（數週至數月，甚至更長）藥物濫用的重要檢體。毛髮的生長速度約每月 1 公分，因此可以分析一段時間內的藥物暴露史。
   • 毒性分類： 主要適用於慢毒性和長期濫用的檢測，提供過去數月的使用記錄。

4. 唾液 (Saliva) / 口腔液 (Oral Fluid):

   • 說明： 直接從口腔採集，藥物從血液進入唾液的速度取決於其藥物動力學特性（如脂溶性）。

核心觀念：台灣《毒品危害防制條例》對毒品的定義。

詳解：
根據台灣《毒品危害防制條例》第二條的規定，毒品是指：

「（一）鴉片類：指鴉片、嗎啡、海洛因、可待因、那可酮、那可丁、罌粟籽、罌粟種子、阿片、阿托品、東莨菪鹼、可待因、二氫可待因、二氫嗎啡、二氫可待因酮、罌粟鹼、美沙冬、丁基嗎啡、可待因乙酪、二乙醯嗎啡、嗎啡乙酪、嗎啡七乙酪、嗎啡乙酪、7,8-二脫氫可待因酮、7,8-二脫氫嗎啡酮、7,8-二脫氫可待因酮、7,8-二脫氫嗎啡酮、7,8-二脫氫二乙醯嗎啡。

（二）古柯鹼類：指古柯鹼、可卡因、甲基苯丙胺（俗稱冰毒）、安非他命、甲基安非他命、氯苯那敏、西洛辛、西洛辛乙酯、二乙基色胺、二甲基色胺、二異丙胺、丁螺環酮、右旋安非他命、左旋安非他命、左旋甲基安非他命、甲基苯丙胺。

（三）大麻類：指大麻、大麻浸膏、大麻酊、大麻樹脂、大麻煙。

核心觀念：感冒藥成分與藥物篩檢的交叉反應，導致偽陽性 (False Positive)。

詳解：
服用某些感冒藥（或常見的非處方藥物）後，在進行藥物篩檢（特別是尿液篩檢）時，可能會出現偽陽性反應，即檢測結果顯示為陽性，但實際上並未服用違禁藥物。這種情況發生在感冒藥中的某些成分與篩檢試劑中的抗體發生交叉反應（cross-reactivity）。

造成偽陽性的原因：

許多藥物篩檢試劑是基於免疫學方法（如酵素免疫吸附試驗, ELISA），通過抗體識別目標藥物或其代謝物。然而，這些抗體有時也會與結構相似的其他化合物發生結合，從而產生偽陽性結果。

常見會造成藥物篩檢偽陽性的感冒藥成分及其對應的毒品類別：

1. 偽陽性對象：安非他命類 (Amphetamines) / 甲基安非他命 (Methamphetamine)

   • 感冒藥成分：
     • 麻黃素 (Ephedrine) / 偽麻黃素 (Pseudoephedrine): 這些是常見的鼻塞緩解劑，廣泛用於許多感冒藥和過敏藥中。它們的化學結構與安非他命類藥物相似，容易與檢測安非他命的抗體發生交叉反應。
     • 苯丙胺 (PPA, Phenylpropanolamine): 雖然 PPA 在一些國家已被禁用或限用，但過去也曾是感冒藥的常見成分，其結構也與安非他命相似。
   • 說明： 這是最常見的偽陽性原因之一。服用含有麻黃素或偽麻黃素的感冒藥後，尿液篩檢可能顯示為安非他命陽性。

2. 偽陽性對象：鴉片類 (Opiates) / 嗎啡 (Morphine)

   • 感冒藥成分：
     • 可待因 (Codeine): 可待因是一種鴉片類止咳劑，常添加到一些複方感冒藥中。

核心觀念：尿液藥物篩檢的確認性檢測方法。

詳解：
當尿液藥物篩檢的初步篩檢試驗 (screening test) 結果為陽性時，為了確認陽性結果的準確性，排除偽陽性（如感冒藥引起的交叉反應），必須進行更精確的確認性實驗方法 (confirmatory testing)。這些方法能夠精確識別藥物的分子結構，提供定性或定量的分析。

兩種最常用且最權威的確認性實驗方法是：

1. 氣相層析質譜法 (Gas Chromatography-Mass Spectrometry, GC-MS):

   • 原理：
     • 氣相層析 (GC): 首先，將尿液樣本經過前處理（可能包含萃取、衍生化等步驟），然後注入氣相層析儀。在 GC 中，樣本中的不同成分在一個加熱的管柱中通過氣體載流（如氦氣）進行分離。根據各成分與管柱的親和力不同，它們會以不同的時間從管柱中流出。
     • 質譜 (MS): 流出管柱的各個成分隨即進入質譜儀。在質譜儀中，這些分子會被離子化（通常是電子撞擊離子化, Electron Ionization, EI），然後在電場或磁場的作用下，根據其質荷比 (mass-to-charge ratio, m/z) 被分離和檢測。每個化合物都會產生獨特的質譜圖（碎片離子圖譜），就像是該化合物的「指紋」。
   • 優點：
     • 高靈敏度 (High Sensitivity): 能夠檢測到極低濃度的藥物。
     • 高特異性 (High Specificity): 獨特的質譜圖能夠準確識別化合物，有效區分結構相似的藥物和偽陽性物質。
     • 定量能力 (Quantitative Capability): 通過與標準品比較，可以確定藥物的濃度。
   • 應用： 是法醫毒物學、藥物濫用檢測中最廣泛使用的確認方法。

2. 液相層析質譜法 (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS):

   • 原理：
     • 液相層析 (LC): 與 GC 類似，但使用液體作為流動相（如水、有機溶劑的混合物）在管柱中分離成分。LC 適用於分離不適合氣相層析（如極性強、熱不穩定或分子量大的化合物）的物質。