109 年 國立成功大學生理學研究所《生命科學》

本題主要在探討青蛙的心血管系統及其與呼吸系統的關聯。青蛙屬於兩棲類，演化出介於魚類和陸生脊椎動物之間的生理機制。

青蛙的心血管系統

青蛙的心臟有三個腔室：一個心房（右心房）、一個心室，以及一個額外的心房（左心房）。這種結構的特點是動脈血和靜脈血在心室內會部分混合。

• 靜脈血的流動：來自全身的脫氧血（靜脈血）經由右心房進入左側的心室。
• 動脈血的流動：從肺部回來的含氧血（動脈血）經由左心房進入右側的心室。
• 混合血的流動：心室收縮時，動脈血、靜脈血和部分靜脈血會在此腔室內混合，然後被泵送到全身。

青蛙的呼吸系統與心血管系統的關聯

青蛙主要透過肺、皮膚和口腔黏膜進行呼吸。這種多樣化的呼吸方式與其心血管系統的運作息息相關：

1. 肺呼吸 (Pulmonary Respiration)：
   • 靜脈血從右心房進入心室，與部分來自肺部的動脈血混合後，被送往全身。
   • 一部分混合血會流向肺動脈，進入肺部進行氣體交換，氧氣進入血液，二氧化碳排出。
   • 含氧量增加的血液（動脈血）經由肺靜脈回流到左心房，再進入心室。

本題主要探討「逆流倍增系統」(Countercurrent amplification system) 在腎臟中如何參與尿液濃縮的過程。這個系統是維持哺乳動物腎臟能夠產生高滲透壓尿液的關鍵機制。

逆流倍增系統的核心概念

逆流倍增系統指的是在兩個平行且方向相反的流體通道中，透過物質或能量的交換，使其中一個通道的梯度（如濃度梯度）被不斷加強或擴大。在腎臟中，這個系統主要體現在腎元（nephron）的亨利氏環（Loop of Henle）和其周圍的血管（vasa recta）。

腎臟中逆流倍增系統的運作機制

1. 亨利氏環 (Loop of Henle)：

   • 下降肢 (Descending limb)：亨利氏環的下降肢對水是通透的，但對溶質（如鈉離子、氯離子）的通透性很低。當原尿（filtered fluid）從近曲小管進入下降肢時，它會逐漸進入越來越高滲透壓的腎髓質間質液。為了達到滲透壓平衡，水會從下降肢內滲透到腎髓質間質液中，導致下降肢內的液體變得越來越濃縮。
   • 上升肢 (Ascending limb)：亨利氏環的上升肢又可分為兩個部分：
     • 薄層上升肢 (Thin ascending limb)：這一部分的細胞對離子有一定通透性，但對水不通透。離子（主要是 Na+）會被動擴散進入腎髓質間質液，使間質液的滲透壓升高。
     • 厚層上升肢 (Thick ascending limb)：這一部分的細胞透過主動運輸將 Na+、K+、Cl- 等離子泵出細胞，進入腎髓質間質液。這個過程消耗能量，並且由於水無法跟隨滲透，使得上升肢內的液體變得越來越稀釋，而腎髓質間質液的滲透壓進一步升高。

2. 腎髓質間質液的滲透壓梯度：

   • 由於亨利氏環的運作，腎髓質的滲透壓並非均勻的，而是從腎皮質到腎髓質深處呈現出一個梯度，最高可達 1200 mOsm/L（約為血液滲透壓的三倍多）。這是尿液濃縮的基礎。

3. 逆流機制 (Countercurrent Flow)：

   • 下降肢和上升肢的方向是相反的。原尿從下降肢向下流動，而從上升肢向上流動。

本題要求描述 microRNA (miRNA) 和長鏈非編碼 RNA (lncRNA) 的結構與功能。這兩類 RNA 在基因表達調控中扮演著重要角色。

1. microRNA (miRNA)

• 結構 (Structure)：

  • miRNA 是一種長度約 20-25 個核苷酸（nucleotides）的小分子 RNA。
  • 它們最初由細胞核內的基因轉錄為較長的初級轉錄本 (pri-miRNA)，然後在核內被酶（如 Drosha）加工成前驅體 miRNA (pre-miRNA)，形成一個髮夾狀（hairpin-like）結構。
  • pre-miRNA 被輸出到細胞質，在那裡被另一種酶（如 Dicer）進一步切割，形成一個雙鏈 RNA 分子。
  • 其中一條鏈（成熟的 miRNA 鏈）會與 RNA 誘導沉默複合體 (RISC, RNA-induced silencing complex) 中的一種或多種蛋白質結合，形成 miRNA-RISC 複合體。

• 功能 (Function)：

  • 基因沉默 (Gene Silencing)：miRNA 的主要功能是調控基因表達，通常是透過負向調控（抑制或降解目標 mRNA）。
  • 作用機制：miRNA-RISC 複合體會尋找細胞質中與其序列互補的目標 mRNA 分子。
    • 如果 miRNA 與目標 mRNA 的互補程度很高（完全或接近完全互補），RISC 複合體會誘導 mRNA 的降解。
    • 如果互補程度較低（通常在 3' 非轉譯區 UTR 區域），RISC 複合體會抑制 mRNA 的轉譯（translation），阻礙蛋白質的合成。
  • 調控範圍：一個 miRNA 可以靶向多個 mRNA，一個 mRNA 也可以被多個 miRNA 靶向，這使得 miRNA 在細胞內形成複雜的調控網絡，參與細胞生長、分化、凋亡、代謝、免疫反應等幾乎所有生理過程。

2. Long Non-coding RNA (lncRNA)

• 結構 (Structure)：
  • lncRNA 是一類長度大於 200 個核苷酸的 RNA 分子，它們不被轉譯成蛋白質。
  • lncRNA 的結構多樣，可以是單鏈 RNA，具有複雜的二級和三級結構，並且可以與 DNA、RNA 或蛋白質結合。

本題要求解釋 HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor 1-alpha) 在正常（有氧）和缺氧（hypoxic）條件下的調控機制，這是 2019 年諾貝爾生理學或醫學獎的核心內容。

HIF-1α 簡介

HIF-1α 是一個轉錄因子，它在細胞感知和應對缺氧方面起著關鍵作用。在缺氧狀態下，HIF-1α 會變得穩定並進入細胞核，與其夥伴 HIF-1β 結合形成 HIF-1 複合物。HIF-1 複合物隨後會結合到細胞內許多基因的啟動子上，這些基因負責調節細胞對缺氧的適應，例如促進血管新生（angiogenesis）、糖酵解（glycolysis）以及紅血球生成（erythropoiesis）。

HIF-1α 在正常（有氧）條件下的調控 (Regulation under Normoxic Conditions)

在有氧狀態下，HIF-1α 的穩定性和活性受到嚴格的負向調控，主要透過以下途徑：

1. 脯氨酸羥化酶 (Prolyl Hydroxylase Domain enzymes, PHD)：

   • 在細胞質中，HIF-1α 的 α 亞基（HIF-1α）受到脯氨酸羥化酶（PHD1, PHD2, PHD3）的嚴格監控。
   • PHD 是一種依賴於氧氣、α-酮戊二酸 (α-ketoglutarate) 和鐵離子 (Fe2+) 的雙加氧酶 (dioxygenase)。
   • PHD 會在 HIF-1α 蛋白的特定脯氨酸殘基（如 Pro402 和 Pro564）上進行羥基化（hydroxylation）。
   • 這個羥基化步驟是 HIF-1α 被降解的關鍵信號。

2. VHL 蛋白 (Von Hippel-Lindau protein)：

   • 被羥基化的 HIF-1α 能夠被 VHL 蛋白識別。VHL 蛋白是 E3 泛素連接酶 (E3 ubiquitin ligase) 複合體的一個組成部分。
   • VHL 蛋白會將泛素分子（ubiquitin）連接到被羥基化的 HIF-1α 上，這個過程稱為泛素化（ubiquitination）。

3. 蛋白酶體降解 (Proteasomal Degradation)：

   • 被泛素化的 HIF-1α 會被細胞內的蛋白酶體（proteasome）識別，並被快速降解成短肽。
   • 因此，在正常有氧條件下，HIF-1α 的細胞內濃度非常低，處於持續合成與快速降解的動態平衡中。

4. 核轉運抑制 (Inhibition of Nuclear Translocation)：

   • 即使少量未被降解的 HIF-1α 存在，在有氧條件下，它也不能有效地進入細胞核或與 HIF-1β 結合。

本題探討複製羊桃莉（Dolly）早逝的科學原因。桃莉是第一個從成體細胞成功複製的哺乳動物，但牠的壽命（6.5 歲）遠低於一般綿羊（11-12 歲），並且罹患關節炎和進行性肺病。

桃莉早逝的科學原因

桃莉的早逝被認為與複製過程本身以及其細胞的「年齡」有關，主要有以下幾個科學解釋：

1. 端粒縮短 (Telomere Shortening)：

   • 端粒是什麼？ 端粒是染色體末端的保護帽，由重複的 DNA 序列和蛋白質組成。它們的主要功能是防止染色體末端融合或被細胞的 DNA 修復機制誤認為斷裂。
   • 端粒與細胞分裂：在大多數體細胞中，每次細胞分裂後，端粒的長度會略微縮短（因為 DNA 聚合酶無法完全複製染色體的末端，即「終端複製問題」）。當端粒縮短到一定程度時，細胞會停止分裂，進入衰老（senescence）狀態。
   • 複製與端粒：桃莉是從一個成體細胞（來自一隻 6 歲的母綿羊）的細胞核，轉移到一個去核的卵細胞中進行複製的。這個成體細胞的細胞核，其內的染色體端粒已經經歷了 6 年的縮短過程。
   • 複製的影響：複製過程（特別是當時的技術）未能完全「重置」或恢復端粒的長度到胚胎早期或年輕的狀態。因此，桃莉出生時的細胞就帶有「預先縮短」的端粒。
   • 結果：由於端粒在出生時就已經相對較短，桃莉的細胞在經歷較少的複製次數後就達到了端粒極限，導致其細胞過早衰老，身體組織功能下降，更容易罹患與衰老相關的疾病，如關節炎和肺病，並最終導致早逝。

2. 表觀遺傳重編程不完全 (Incomplete Epigenetic Reprogramming)：

   • 表觀遺傳是什麼？ 表觀遺傳學是指在不改變 DNA 序列的情況下，影響基因表達的遺傳機制，例如 DNA 甲基化（DNA methylation）和組蛋白修飾（histone modification）。這些標記決定了哪些基因在何時何地被開啟或關閉。

本題探討個體對藥物反應差異的原因，並介紹「精準醫療」(Precision Medicine) 的概念及其實現所需的要素。

個體對藥物反應差異的原因 (Subject Variability)

人們對同一種藥物的反應存在差異，這是一個普遍現象，其原因主要來自於個體內在的生物學差異，包括：

1. 遺傳因素 (Genetic Factors)：

   • 藥物代謝酶 (Drug Metabolism Enzymes)：例如細胞色素 P450 (CYP) 家族的基因多態性，會影響藥物在肝臟的代謝速度。有些人是「快速代謝者」(fast metabolizers)，藥物很快被分解，效果可能不明顯；有些人是「慢速代謝者」(slow metabolizers)，藥物分解慢，可能導致藥物蓄積而產生毒性。
   • 藥物靶點 (Drug Targets)：例如受體（receptors）、離子通道、轉運蛋白等的基因變異，可能影響藥物與其靶點的結合親和力，或影響下游信號傳導的效率。
   • 藥物轉運蛋白 (Drug Transporters)：例如 P-糖蛋白 (P-glycoprotein)，影響藥物的吸收、分佈和排泄。
   • 疾病相關基因：某些基因變異可能影響疾病的病理生理過程，進而影響藥物的療效。

2. 環境因素 (Environmental Factors)：

   • 飲食：某些食物成分（如葡萄柚汁）會抑制 CYP 酶，影響藥物代謝。
   • 吸煙與飲酒：會誘導或抑制某些藥物代謝酶。
   • 其他藥物併用：藥物交互作用（drug-drug interactions）會改變藥物的藥代動力學（pharmacokinetics）或藥效學（pharmacodynamics）。
   • 生活習慣：壓力、睡眠、運動等也會影響身體對藥物的反應。

3. 生理狀態 (Physiological State)：

   • 年齡：嬰幼兒和老年人的肝腎功能、體液比例等與成人不同，影響藥物代謝和分佈。
   • 性別：激素水平、體組成等差異可能影響藥物反應。
   • 疾病狀態：肝臟或腎臟功能損害會顯著影響藥物代謝和排泄。
   • 懷孕狀態：影響藥物在體內的動力學。

4. 腸道菌群 (Gut Microbiota)：

   • 腸道菌群可以代謝某些藥物，影響其生物利用度（bioavailability）和療效。

什麼是精準醫療 (Precision Medicine)？

精準醫療是一種新興的醫療模式，它基於對個體遺傳背景、環境因素和生活方式等變異性的深入理解，為每位患者提供「量身定制」的預防、診斷和治療方案。其核心理念是「對的藥，在對的時間，給對的病人，用對的劑量」。

精準醫療的目標是：

• 提高療效：針對特定患者的生物學特徵，選擇最有效的治療方法。
• 降低副作用：避免使用對該患者無效或可能產生嚴重不良反應的藥物。
• 預防疾病：基於個體風險評估，採取針對性的預防措施。
• 優化治療流程：更精準地診斷和監測疾病進展。

實現精準醫療所需的要素 (Elements needed for Precision Medicine Era)

要實現精準醫療的願景，需要多方面的技術、數據和協作：

1. 基因組學與多組學數據 (Genomics and Multi-omics Data)：
   • 全基因組測序 (Whole Genome Sequencing, WGS)：獲取個體的完整 DNA 序列，識別基因變異，包括單核苷酸多態性 (SNPs)、結構變異等。
   • 轉錄組學 (Transcriptomics)：分析細胞內 RNA 的表達水平，了解基因活性的動態變化。
   • 蛋白質組學 (Proteomics)：分析細胞內蛋白質的種類、數量和修飾狀態。
   • 代謝組學 (Metabolomics)：分析細胞內小分子代謝物的水平。

本題探討台灣成為「高齡社會」的現象、原因，並要求提出延緩此趨勢的個人觀點。

台灣成為「高齡社會」的現況與預測

• 定義：
  • 「高齡化社會」(Aging society)：65 歲以上人口佔總人口比例達到 7%。
  • 「高齡社會」(Aged society)：65 歲以上人口比例達到 14%。
  • 「超高齡社會」(Super-aged society)：65 歲以上人口比例達到 20%。
• 台灣數據：
  • 2018 年：65 歲以上人口比例為 14.05%，已進入「高齡社會」。
  • 預測 2026 年：將達到 21%，進入「超高齡社會」。
• 增速：台灣人口老化速度極快，是全球最快的國家之一。

造成台灣人口快速老化的原因 (Causes of Rapid Aging)

人口老化是一個複雜的社會經濟現象，主要由兩個基本因素驅動：出生率下降和平均壽命延長。

1. 出生率急劇下降 (Declining Birth Rate)：

   • 低生育率：台灣的總生育率（TFR, Total Fertility Rate）長期處於極低水平，遠低於維持人口世代更替所需的 2.1。
   • 生育意願低落原因：
     • 高生活成本：包括房價、教育、育兒等費用高昂，對年輕世代造成經濟壓力。
     • 晚婚晚育：現代人傾向於晚婚，進而導致晚育，壓縮了生育時間。
     • 女性教育程度與就業率提升：女性受教育程度和職業發展機會的增加，使得她們在事業和家庭之間面臨更多權衡，可能延遲或減少生育。
     • 價值觀轉變：個人主義興起，對生育的觀念從「傳宗接代」轉向「個人實現」或「不生小孩也很好」(DINK, Double Income No Kids)。
     • 育兒支持不足：托育系統不完善、育嬰假保障不足、職場對育齡員工的友善度不夠等。
     • 社會壓力與競爭：對下一代的教育和發展期望過高，造成家長巨大的心理壓力。

2. 平均壽命延長 (Increasing Life Expectancy)：

   • 醫療進步：公共衛生改善、醫療技術發展、藥物進步、疾病診斷和治療的普及，顯著降低了死亡率，特別是嬰幼兒死亡率和傳染病死亡率。
   • 生活品質提升：經濟發展、營養改善、生活環境優化，都有助於延長人們的壽命。
   • 老年醫療照護完善：針對老年常見疾病的照護和管理能力的提升，使得更多老年人能夠健康地活得更長。

延緩人口老化過程的個人觀點與建議 (Personal Opinion to Slow Down the Process)

雖然人口老化是全球趨勢，且受許多結構性因素影響，但個人和社會可以透過多方面努力來減緩其速度並應對其衝擊。以下是一些個人觀點：