114 年 國立臺灣大學職能治療學系研究所《研究方法概論》

此題主要在探討隨機對照試驗（RCT）的設計細節與研究方法學的考量。

(1) 治療前兩次評量的用意

在RCT中，如果在治療開始前執行多次基線評量（baseline assessment），通常有以下幾個主要用意：

• 評估基線的穩定性與一致性： 第一次基線評量（例如治療前十天）可以提供一個初步的基準數據。第二次基線評量（例如治療前兩天）則有助於評估受試者在短時間內的基線狀態是否穩定，以及測量工具的信度（reliability）。如果兩次基線評量結果差異不大，可以增加對該基線數據的信心。
• 確認研究對象的符合性： 透過多次評量，研究者可以更精確地確認受試者是否持續符合納入標準（inclusion criteria）和排除標準（exclusion criteria）。例如，確認其症狀的嚴重程度在特定範圍內。
• 減少測量誤差（Measurement Error）： 任何測量工具都可能存在隨機誤差。透過平均多次測量結果，可以降低隨機誤差的影響，得到更精確的基線值。
• 排除暫時性影響： 有時受試者的狀態可能受到暫時性因素影響（如當天的身體狀況、情緒等）。第二次評量可以幫助排除這些偶發性的短期波動，更真實地反映其平均或常態的基線狀態。
• 用於預後分層（Prognostic Stratification）： 如題目第二小題所提示，多次基線評量結果的差異，本身就可以作為一個分層的依據，以確保研究組別間的基線可比性。

在本題情境中，研究者特別提到「基準期傅格梅爾偏癱上肢動作障礙評量得分可能出現『歧異』」，這強烈暗示了研究者非常關注基線評量的穩定性與預測性，因此執行兩次基線評量，很可能是為了更精確地掌握受試者在進入治療前實際的動作障礙程度，並評估其穩定性，以作為後續分析和解釋的可靠基礎。

【答案】研究人員執行兩次治療前評量，其用意可能為評估基線評量的穩定性與一致性，減少測量誤差，確認受試者持續符合納入標準，並為後續的數據分析（如預後分層）提供更可靠的基線數據。

(2) 降低基線差異的方法：Stratification

題目已提示「stratification」（分層），這是一種在RCT設計中常用來處理基線差異（confounding by indication 或 prognostic imbalance）的方法。

此題考查研究方法中的隨機化技術、臨床試驗中的常用術語以及統計分析原則。

(1) Block Randomization (分組隨機化)

核心觀念： Block randomization 是一種隨機化方法，旨在確保在研究進行的過程中，各組別的受試者數量能夠大致平衡，尤其是在受試者招募速度不均勻或研究週期較長時。它是在隨機化階段就預設一個「區塊大小」（block size），並在每個區塊內進行受試者分配，確保該區塊內的各組別人數相等。

解釋：
假設研究有兩組（A組和B組），區塊大小（block size）設定為4。這意味著每當有4名受試者被納入研究時，研究者就會確保這4名受試者中，有2名被分配到A組，2名被分配到B組。
例如，一個區塊內的隨機順序可能是：AABB, ABAB, BABA, BAAB, ABBA, BAAB。當研究者隨機選擇其中一種順序（例如 AABB），並依序將前兩位受試者分配到A組，後兩位分配到B組。下一個區塊（例如 ABAB）將會重複此過程，直到所有受試者都被分配完畢。

優點：

• 維持組別平衡： 即使研究中途停止，或受試者招募速度變化，各組別的受試者人數也會相對平衡，避免出現某組人數遠少於另一組的情況，這對於後續的統計分析非常重要。
• 減少預測性： 相較於簡單隨機化（simple randomization），分組隨機化可以防止研究者在招募到大部分受試者後，輕易預測下一位受試者的分配組別，從而降低潛在的偏誤。

缺點：

• 區塊大小的選擇： 區塊大小的選擇需要謹慎。如果區塊大小太小（如2），則接近簡單隨機化，預測性較高；如果區塊大小太大，則可能在研究進行到區塊末端時，組別失衡較為明顯。
• 需要隱藏區塊順序： 為了確保隨機性的有效性，區塊內部的隨機順序必須被嚴格保密，直到受試者被分配為止。

【答案】Block randomization 是一種隨機化技術，它將受試者分成若干個「區塊」，並在每個區塊內進行受試者分配，以確保該區塊內各治療組的受試者人數相等。例如，若區塊大小為4，則每4名受試者會被隨機分配成2人屬於A組、2人屬於B組。此方法有助於在研究進行過程中維持各組別受試者數量的平衡，減少因分配不均造成的偏誤。

(2) Treatment as Usual (TAU)

核心觀念： Treatment as Usual (TAU)，或稱 Standard Care，是指在臨床試驗中，對照組（control group）所接受的標準治療或常規照護。這是為了與研究中的新療法或介入措施進行比較。

解釋：
TAU 並非指「無治療」（no treatment），而是指在該特定疾病或情況下，當時醫學界普遍認為是標準的、常規的、可獲得的治療方法。這可能包括藥物治療、手術、物理治療、心理治療、衛教，或是上述方法的組合。

在臨床試驗中的作用：

• 對照組的標準： TAU 作為對照組，提供了一個真實世界中患者可能接受的治療基準。研究者需要證明新療法不僅優於無治療，更要優於現有的標準治療，才能證明其臨床價值。
• 評估附加價值： 當研究者希望評估一種新療法是否能「額外」改善療效，或減少副作用，或提高成本效益時，TAU 就是一個關鍵的比較對象。
• 倫理考量： 在許多情況下，讓患者完全沒有治療是不道德的。TAU 提供了一種倫理上可接受的對照。

例子：
在一個評估新型抗憂鬱藥物療效的試驗中，實驗組接受新藥治療，而對照組則接受目前臨床上最常用的標準抗憂鬱藥物治療，這就是 TAU。

此題考查研究設計中的關鍵要素：樣本數估計（Sample Size Estimation）。研究者需要選擇一種熟悉的研究類型，並說明該類型下如何進行樣本數的估計。

選擇的研究類型： 隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial, RCT），特別是比較兩組平均值差異的研究。

樣本數估計的核心觀念：
樣本數的估計是為了確保研究具有足夠的統計檢定力（Statistical Power），以便能夠偵測到具有臨床意義（clinically meaningful）的差異。如果樣本數太少，可能無法發現真實存在的差異（Type II error，偽陰性）；如果樣本數太多，則可能浪費資源，並可能發現統計上顯著但臨床上無意義的差異。

影響樣本數估計的關鍵因素：

1. 統計檢定力（Power, 1-β）： 通常設定為 80% 或 90%。這是指當真實存在差異時，研究能夠正確地偵測到該差異的機率。β是第二類錯誤（Type II error）的機率。
2. 顯著水準（Significance Level, α）： 通常設定為 0.05（雙側檢定）。這是指當實際上沒有差異時，研究卻錯誤地發現有差異的機率（Type I error，偽陽性）。
3. 效應值（Effect Size）： 這是指研究者期望在兩組之間觀察到的差異大小。效應值越大，所需的樣本數越少；效應值越小，所需的樣本數越多。效應值通常需要臨床判斷來決定。
   • 對於比較兩組平均數的研究，效應值通常用 Cohen's d 來表示，即兩組平均數差異除以合併標準差：$d = \frac{|\mu_1 - \mu_2|}{\sigma}$。
   • 研究者需要預估 $\mu_1$, $\mu_2$ (兩組的預期平均值) 和 $\sigma$ (合併標準差)。
4. 變異數（Variance）： 這是衡量數據離散程度的指標，通常用標準差（standard deviation, $\sigma$）或變異數（variance, $\sigma^2$）來表示。變異數越大，所需的樣本數越多。
5. 研究設計： 例如，是獨立樣本比較還是配對樣本比較？是單側檢定還是雙側檢定？

以比較兩組平均數的 RCT 為例，樣本數估計的步驟：

1. 定義研究問題與結果變項： 明確研究要比較的兩種治療（例如：新療法 vs. 標準療法），以及主要的結果變項（例如：某項生理指標的平均分數、某症狀的改善程度）。
2. 設定統計檢定力 (Power, 1-β)： 通常設定為 0.80 (80%) 或 0.90 (90%)。
3. 設定顯著水準 (α)： 通常設定為 0.05，並採用雙側檢定（two-tailed test）。
4. 估計預期的效應值（Effect Size）：
   • 預期平均數差異： 研究者需要根據臨床經驗、過去的研究或認為有臨床意義的最小差異（Minimum Clinically Important Difference, MCID）來預估兩組結果變項的平均數差異 $|\mu_1 - \mu_2|$。例如，認為新療法能比標準療法使某項指標平均提高5分。
   • 預期標準差： 研究者需要預估或參考過去研究來估計結果變項的標準差 $\sigma$。如果兩組的標準差預期不同，則需要分別估計，或使用合併標準差。
5. 選擇適當的樣本數公式或軟體：
   • 公式 (獨立兩樣本 t 檢定, 等變異數假設)：
     $n = \frac{2(z_{1-\alpha/2} + z_{1-\beta})^2 \sigma^2}{(\mu_1 - \mu_2)^2}$
     其中：
     • $n$ 為每組所需的樣本數。

此題考查研究設計中，縱貫研究（Longitudinal Research）與橫斷研究（Cross-sectional Research）的區別、實施方式及其優缺點。

(1) 個案取樣與資料收集方式

研究主題： 中年時期身體活動程度（自變項，Categorical: 低/中/高）是否影響老年期失能發生的時間（依變項，Categorical: 60-69歲/7079歲/8089歲/90歲以上）。

a) 縱貫研究 (Longitudinal Research)

• 核心觀念： 在一段時間內，追蹤同一群體的受試者，觀察其變項的變化。
• 個案取樣：
  • 目標群體： 鎖定一群處於「中年時期」（例如，年齡介於 40-59 歲之間）的受試者，這群人尚未進入「老年期失能發生時間」的觀察範圍。
  • 抽樣方法： 可以採用隨機抽樣（如簡單隨機抽樣、分層隨機抽樣）從特定地理區域或職業群體的中年人口中抽取一個代表性樣本。例如，從某城市的中年居民中隨機抽取 500 人。
  • 關鍵點： 抽取的樣本在研究開始時必須是「中年人」，並且在後續研究期間，他們會「進入」老年期，並可能發生失能。
• 資料收集方式：
  • 基線（中年時期）： 在研究初期（中年時期），收集所有受試者的「身體活動程度」數據。這可以透過問卷、訪談、活動紀錄器等方式進行。
  • 追蹤（進入老年期）： 接下來的數年甚至數十年，定期（例如：每年或每兩年）追蹤同一群受試者。在每次追蹤時，記錄他們是否發生失能，以及發生失能時的年齡區間。
  • 重複測量： 身體活動程度也可以在追蹤期間重複測量，以了解其變化。失能的發生是首次記錄的事件。
  • 時間跨度： 這種研究需要較長的時間跨度，以觀察中年活動習慣如何影響數十年後的失能發生。

b) 橫斷研究 (Cross-sectional Research)

• 核心觀念： 在某個特定時間點，同時測量不同群體（例如不同年齡層）的變項。
• 個案取樣：
  • 目標群體： 包含「中年時期」和「老年時期」不同年齡層的受試者。
  • 抽樣方法： 同樣可以採用隨機抽樣，但需要確保涵蓋研究感興趣的所有年齡層。例如，可以從某城市中，分別在 40-59 歲（中年）、60-69 歲、70-79 歲、80-89 歲、90 歲以上等年齡組中，隨機抽取一定數量的受試者。
  • 關鍵點： 樣本是在「單一時點」收集的，不同年齡組別的受試者是不同的人群。
• 資料收集方式：
  • 單一時點測量： 在研究進行的某個特定時間點（例如，某年某月），一次性收集所有受試者的數據。
  • 同時測量： 對於中年受試者，測量他們當下的「身體活動程度」。對於老年受試者，測量他們當下的「失能發生時間」（這通常需要詢問其回溯的失能發生年齡）或「是否已經失能」以及「目前年齡」。
  • 比較不同年齡組： 比較不同年齡組別（代表了不同時間點的中年活動習慣）的失能發生情況。

此題考查診斷試驗評估中的重要概念，特別是敏感性（Sensitivity）、特異性（Specificity）及其相關指標，以及 ROC 曲線的應用。

首先，我們需要建立一個 2x2 的列聯表（contingency table）來理解這些概念。假設我們有一個診斷工具（或測試），要用來判斷某人是否患有某種疾病（陽性結果代表患病，陰性結果代表未患病）。

	實際患病 (Disease Present)	實際未患病 (Disease Absent)
測試陽性	真陽性 (True Positive, TP)	假陽性 (False Positive, FP)
測試陰性	假陰性 (False Negative, FN)	真陰性 (True Negative, TN)
總計	P = TP + FN (實際患病總數)	N = FP + TN (實際未患病總數)
測試總計	P' = TP + FP (測試陽性總數)	N' = FN + TN (測試陰性總數)

(1) 敏感性 (Sensitivity) 與陽性預測率 (Positive Predictive Rate, PPR)

• 敏感性 (Sensitivity)

  • 概念： 敏感性是指在所有「真正患有疾病」的個體中，診斷測試結果為「陽性」的比例。它衡量的是測試識別出所有真實病例的能力。
  • 計算公式：
    $\text{Sensitivity} = \frac{\text{TP}}{\text{TP} + \text{FN}} = \frac{\text{TP}}{\text{實際患病總數}}$
  • 意義： 敏感性越高，表示測試漏診（假陰性）的機率越低。它關注的是「在患病者中，有多少被測出來」。

• 陽性預測率 (Positive Predictive Rate, PPR)

  • 概念： 陽性預測率（也稱為陽性符合率或精確度 Precision）是指在所有「測試結果為陽性」的個體中，真正患有疾病的比例。它衡量的是當測試結果為陽性時，患者真正患病的可能性。
  • 計算公式：
    $\text{PPR} = \frac{\text{TP}}{\text{TP} + \text{FP}} = \frac{\text{TP}}{\text{測試陽性總數}}$
  • 意義： PPR 越高，表示當測試結果為陽性時，確診為疾病的信心越高。它關注的是「在測出陽性者中，有多少是真陽性」。

• 異同比較：

  • 相同點： 兩者都使用「真陽性 (TP)」作為分子，都與診斷測試識別出真實病例的能力有關。
  • 不同點：
    • 分母不同： 敏感性的分母是「所有實際患病者」（TP + FN），而 PPR 的分母是「所有測試結果為陽性者」（TP + FP）。
    • 衡量角度不同： 敏感性是從「疾病患病者」的角度出發，評估測試的識別能力；PPR 則是從「測試陽性者」的角度出發，評估陽性結果的可靠性。
    • 受疾病盛行率影響： 敏感性和特異性是測試本身的固有屬性，不受疾病盛行率影響。但 PPR 會受到疾病盛行率（prevalence）的顯著影響。如果疾病盛行率很高，PPR 通常會較高；如果盛行率很低，即使敏感性很高，PPR 也可能很低，因為大量的假陽性（FP）會稀釋真陽性（TP）。

【答案】

• 敏感性 (Sensitivity)：是指在所有實際患有疾病的個體中，診斷測試結果為陽性的比例。公式為 $\text{Sensitivity} = \frac{\text{TP}}{\text{TP} + \text{FN}}$。
• 陽性預測率 (Positive Predictive Rate, PPR)：是指在所有測試結果為陽性的個體中，真正患有疾病的比例。公式為 $\text{PPR} = \frac{\text{TP}}{\text{TP} + \text{FP}}$。
• 異同：兩者都使用真陽性（TP）作為分子，且都衡量測試識別患病者的能力。不同之處在於，敏感性的分母是所有實際患病者，衡量測試在患病者中的陽性率；PPR 的分母是所有測試陽性者，衡量陽性測試結果的真實患病機率。

此題考查隨機對照試驗（RCT）中「盲性設計」（Blinding）的概念、種類及其在研究中的主要目的。

核心觀念： 盲性設計是指在研究過程中，對研究中的某些參與者（如受試者、研究人員、數據分析者）隱藏其所屬的治療分組資訊，以防止知識或期望對研究結果產生偏誤。

盲性設計的種類與目的：

RCT 的盲性設計通常可以分為以下幾種層次：

1. 開放標籤（Open-label）或無盲（Unblinded）設計：

   • 說明： 這是指所有研究參與者，包括受試者、研究者、護理人員、數據收集者等，都知道每位受試者被分配到哪一組治療。
   • 主要目的： 在某些情況下，盲性設計是不可行的或不必要的。例如，比較手術與藥物治療，這種差異是顯而易見的。此時，開放標籤設計的目的是確保研究能夠順利進行，並在無法實現盲性的情況下，盡可能透過其他方法（如標準化操作流程、客觀的評量指標）來降低偏誤。

2. 單盲（Single-blind）設計：

   • 說明： 在這種設計中，只有一部分研究參與者被蒙蔽，而另一部分則知道治療分組。最常見的是「受試者被蒙蔽」，而研究者或數據收集者知道分組情況。
   • 主要目的：
     • 降低受試者偏誤（Participant Bias）： 防止受試者因為知道自己接受的是實驗性治療（或安慰劑）而產生期望效應（placebo effect）或反安慰劑效應（nocebo effect），進而影響其主觀報告的症狀或感受。
     • 維持研究的執行： 在某些情況下，研究者需要知道分組以進行特定的操作，但希望避免受試者的期望影響其主觀報告。

3. 雙盲（Double-blind）設計：

   • 說明： 在這種設計中，研究的關鍵參與者（通常是受試者、給予治療的研究人員、以及負責評估結果的研究人員）都被蒙蔽，不知道具體的治療分組。只有少數指定的第三方（如藥劑師、獨立監測委員會）才知道分組資訊，通常直到研究結束或數據鎖定後才會揭盲（unblinding）。
   • 主要目的：
     • 最大程度地降低偏誤： 這是 RCT 中最理想的盲性設計，因為它同時消除了受試者偏誤（期望效應）和研究者偏誤（如對某組療效的預期導致對結果的選擇性觀察、記錄或解釋）。