108 年 國立成功大學化學工程學系碩士班乙組《有機化學》

核心觀念

丙二酸酯合成利用丙二酸酯 α-碳上的氫具酸性，先去質子化，再以烷基鹵化物進行碳烷基化；酯水解後，丙二酸衍生物可脫羧，得到羧酸。一次烷基化通常製備 $RCH_2COOH$；兩次烷基化後再水解、脫羧，可製備 $R^1R^2CHCOOH$。分子內烷基化也可用來形成環。

(1)(a) 解題方法與選項分析

逐一比對各產物是否能由丙二酸酯烷基化、水解與脫羧建構。

1. 錯。 此產物是酮 $CH_3COCH_2CH_2Ph$。它不是丙二酸酯合成典型得到的羧酸；這類甲基酮通常以乙醯乙酸酯合成製備。

2. 錯。 目標物為 $HOOCCH_2CH{=}CH_2$（3-丁烯酸），α-碳上只多接了一個乙烯基。丙二酸酯合成的取代基必須來自能進行 $S_N2$ 的鹵化物，這裡得用乙烯基鹵化物 $CH_2{=}CHX$，但 $sp^2$ 碳上的鹵素不會進行 $S_N2$。若改用烯丙基鹵化物，產物會多一個亞甲基：
   $\mathrm{(EtOOC)_2CH_2 \xrightarrow{CH_2{=}CHCH_2X} (EtOOC)_2CHCH_2CH{=}CH_2 \xrightarrow[\text{脫羧}]{\text{水解}} HOOCCH_2CH_2CH{=}CH_2}$
   得到的是 4-戊烯酸，不是圖示的化合物。

3. 對。 目標物是環戊烷羧酸，可由丙二酸酯與 1,4-二鹵丁烷進行分子內雙烷基化，形成五員環；再水解、脫羧即可：
   $\mathrm{(EtOOC)_2CH_2 \xrightarrow{Br(CH_2)_4Br} \text{環戊烷-1,1-二羧酸酯} \xrightarrow[\text{脫羧}]{\text{水解}} \text{環戊烷羧酸}}$

(a) 本題要求從甲苯 (toluene) 出發，經由苯乙腈 (phenylacetonitrile) 合成苯乙酸 (phenylacetic acid)。這是一個典型的官能基轉化和碳鏈增長的問題。

步驟一：從甲苯合成苯乙腈。
甲苯的甲基具有一定的反應活性，可以進行自由基鹵代。
$C_6H_5-CH_3 \xrightarrow{Br_2, h\nu \text{ or heat}} C_6H_5-CH_2Br$ (苄基溴)
然後，利用氰化物離子 ($CN^-$) 作為親核試劑，與苄基溴進行 $S_N2$ 取代反應，引入氰基。
$C_6H_5-CH_2Br + NaCN \rightarrow C_6H_5-CH_2CN + NaBr$
這樣就得到了苯乙腈。

步驟二：從苯乙腈合成苯乙酸。
腈類化合物 (nitrile) 可以通過酸性或鹼性水解轉化為羧酸。
$C_6H_5-CH_2CN \xrightarrow{H_3O^+, \Delta \text{ or } OH^-, H_2O, \Delta} C_6H_5-CH_2COOH$ (苯乙酸)

反應機制的簡要說明：
鹼性水解：

1. 氰化物中的氮原子被質子化 (或被水分子攻擊)，使碳氮三鍵中的一個鍵斷裂，形成亞胺負離子。
2. 水分子攻擊碳原子，形成一個四面體中間體。
3. 質子轉移和進一步的加成/消除。
4. 最終形成羧酸鹽，酸化後得到羧酸。

酸性水解：

1. 腈的氮原子被質子化，增強了碳原子的親電性。
2. 水分子作為親核試劑攻擊碳原子。
3. 質子轉移和重排，形成一個亞胺醇。
4. 亞胺醇進一步被質子化，然後水分子攻擊。
5. 經過一系列的質子轉移和消除，最終得到羧酸。

總結合成路線：

1. 甲苯 (Toluene) $\xrightarrow{Br_2, h\nu}$ 苄基溴 (Benzyl bromide)
2. 苄基溴 (Benzyl bromide) $\xrightarrow{NaCN}$ 苯乙腈 (Phenylacetonitrile)
3. 苯乙腈 (Phenylacetonitrile) $\xrightarrow{H_3O^+, \Delta}$ 苯乙酸 (Phenylacetic acid)

【答案】
合成路線如下：

1. 甲苯 $\xrightarrow{Br_2, h\nu}$ 苄基溴
2. 苄基溴 $\xrightarrow{NaCN}$ 苯乙腈
3. 苯乙腈 $\xrightarrow{H_3O^+, \Delta}$ 苯乙酸

---

(b) 本題要求提供 PhCOCl (苯甲醯氯) 與 LiAlH[O(CH3)3]3 反應生成 PhCHO (苯甲醛) 的詳細逐步機制的。

核心觀念： LiAlH[O(CH3)3]3 是一種特殊的還原劑，能夠將醯氯 (acid chloride) 選擇性地還原為醛 (aldehyde)，而不會進一步還原成醇。這種選擇性是關鍵。

試劑分析： LiAlH[O(CH3)3]3 結構上可能類似於 LiAlH4 與三甲醇形成的錯合物。LiAlH4 是一種強還原劑，通常能將醯氯還原至醇。這裡的變體可能通過某種方式限制了還原程度。一種可能的解釋是，這個試劑在反應過程中，其活性位點被甲氧基部分「遮蔽」或「鈍化」，使其無法像 LiAlH4 那樣進行兩次氫化物轉移。

反應機制的可能步驟：

1. 氫化物轉移 (Hydride Transfer)：
   LiAlH[O(CH3)3]3 中的氫化物離子 ($H^-$) 作為親核試劑，攻擊苯甲醯氯 (PhCOCl) 的羰基碳。

第 3 題

核心觀念

本題考查兩個重要反應：

1. 醛的親核加成反應：醛與 Grignard 試劑反應，加入烷基後形成二級醇。
2. 酮肟的生成：酮與羥胺（$\mathrm{H_2NOH}$）在酸催化下進行縮合，脫去水形成肟（oxime）。

---

(3)(a) 由 3-phenylpropanal 合成 4-phenylbutan-2-ol

解題方法

起始物 3-phenylpropanal 的結構為：

$$\mathrm{PhCH_2CH_2CHO}$$

目標產物 4-phenylbutan-2-ol 的結構為：

$$\mathrm{CH_3CH(OH)CH_2CH_2Ph}$$

醛基碳在反應後成為帶有羥基的碳。目標產物中，該碳另外連接一個 $\mathrm{CH_3}$，因此需使用甲基 Grignard 試劑 $\mathrm{CH_3MgBr}$。

合成步驟

$$\mathrm{PhCH_2CH_2CHO} \xrightarrow[\text{醚類溶劑}]{\mathrm{CH_3MgBr}} \mathrm{PhCH_2CH_2CH(OMgBr)CH_3} \xrightarrow{\mathrm{H_3O^+}} \mathrm{PhCH_2CH_2CH(OH)CH_3}$$

所得產物即為：

$$\boxed{\mathrm{4\text{-}phenylbutan\text{-}2\text{-}ol}}$$

反應機制

第一步是甲基陰離子性質的碳進攻醛基羰基碳：

$$\mathrm{CH_3^-}$$

加成後形成烷氧基鎂鹽：

$$\mathrm{PhCH_2CH_2CH(OMgBr)CH_3}$$

酸性水解使烷氧基轉變為羥基，得到二級醇。

解題技巧與常見陷阱

• 醛與 Grignard 試劑反應，通常形成二級醇。
• 先判斷目標產物中羥基碳新增了哪一個碳鏈，再決定 Grignard 試劑。
• $\mathrm{H_3O^+}$ 必須放在第二步，避免酸先將 Grignard 試劑質子化，使其失去親核性。
• 本題不是使用 $\mathrm{CH_3OH}$、$\mathrm{NaBH_4}$ 等還原劑，因為單純還原醛只會得到一級醇，無法增加甲基。

---

(3)(b) Cyclohexanone 與 $\mathrm{H_2NOH}$ 的酸催化縮合

核心觀念

羥胺與酮反應會生成肟：

$$\mathrm{ketone + NH_2OH \rightleftharpoons oxime + H_2O}$$

本題產物為 cyclohexanone oxime：

$$\boxed{\text{環己酮肟}}$$

其特徵結構為：

$$\mathrm{cyclohexane\mathchar`-C(=N\mathchar`-OH)}$$

此反應屬於羰基化合物與含氮親核試劑的縮合反應，整體包含：

1. 羰基氧質子化；
2. 羥胺以氮進行親核加成；
3. 質子轉移；
4. 脫水形成 $\mathrm{C=N}$；
5. 去質子化再生酸催化劑。

---

詳細逐步機制

以下以環己酮的羰基碳表示反應。

第一步：羰基氧質子化

酸先將環己酮的羰基氧質子化，使羰基碳的親電性增加：

$$\mathrm{cyclohexanone + H^+ \longrightarrow cyclohexanone\mathchar`-OH^+}$$

核心觀念

本題考 Friedel–Crafts 烷基化的親電子芳香取代反應，以及碳正離子重排。反應物是異丁基氯 $({CH_3})_2CHCH_2Cl$，但題圖產物為叔丁基苯 $C_6H_5C(CH_3)_3$；關鍵在於反應中的碳正離子會經由氫負離子轉移重排。

解題方法與逐步機構

1. 形成親電子試劑： 異丁基氯的氯原子與 Lewis 酸 $AlCl_3$ 配位，使 $C-Cl$ 鍵容易異裂：

   $({CH_3})_2CHCH_2Cl + AlCl_3 \longrightarrow ({CH_3})_2CHCH_2^+ + AlCl_4^-$

2. 碳正離子重排： 初生成的異丁基碳正離子是初級碳正離子。相鄰碳上的氫以 $1,2$-氫負離子轉移到帶正電的末端碳，形成較穩定的三級叔丁基碳正離子：

   $({CH_3})_2CHCH_2^+ \longrightarrow ({CH_3})_3C^+$

3. 苯環進攻： 苯的 $\pi$ 電子進攻 $({CH_3})_3C^+$，形成新的 $C-C$ 鍵及失去芳香性的 $\sigma$ 複合物。

核心觀念

環狀、平面且連續共軛的 $\pi$ 電子系統，可用 Hückel 規則分類：

• $4n+2$ 個 $\pi$ 電子：芳香性。
• $4n$ 個 $\pi$ 電子：反芳香性。

在質子去耦的 $^{13}\mathrm{C}$ NMR 中，峰數等於分子內化學環境不同的碳原子數；對稱等價的碳只產生一個訊號。

解題方法

(a) 環戊二烯基陽離子有兩個雙鍵，共 $4$ 個 $\pi$ 電子。題目指定 $\pi$ 網路平面，因此符合環狀連續共軛條件。由 $4=4n$（$n=1$），判定為反芳香性。

核心觀念

本題考兩個觀念：

1. 烯丙基陽離子的 π 分子軌域：三個相鄰的碳原子各提供一個平行的 $p$ 軌域，組成三個 π 分子軌域；其中最低能軌域填入兩個 π 電子，最高能的反鍵結軌域未占據。
2. 狄爾斯–阿爾德反應：呋喃提供共軛二烯，丙烯酸甲酯的雙鍵是缺電子親雙烯體，受熱進行協同的 $[4+2]$ 環加成。

（a）烯丙基陽離子的反鍵結 π 分子軌域

將三個碳的 $p$ 軌域依序記為 $p_1,p_2,p_3$。最高能的反鍵結軌域可表示為：

$$\psi_3=\frac{1}{2}p_1-\frac{1}{\sqrt{2}}p_2+\frac{1}{2}p_3$$

沿三個碳原子排列的相位為 $+\;-\;+$（整體正負號對調也代表同一軌域）。相鄰碳之間各有一個節面，因此此軌域具有兩個節面；中央碳的軌域係數絕對值較大。烯丙基陽離子的兩個 π 電子占據較低能的成鍵軌域，這個反鍵結軌域則為空軌域。

（b）呋喃與丙烯酸甲酯的反應

呋喃的四個碳構成共軛二烯部分；加熱時，丙烯酸甲酯的雙鍵與該二烯端點形成兩個新的 $\sigma$ 鍵，二烯中央兩個碳之間留下新的雙鍵，生成含氧雙環加成物。

（a）末端炔的酸性

核心觀念： 酸性取決於失去質子後形成的共軛鹼是否穩定。末端炔失去氫離子後，形成帶負電的炔基陰離子：

$$\mathrm{R{-}C{\equiv}C{-}H \rightleftharpoons R{-}C{\equiv}C^- + H^+}$$

炔基陰離子上的帶電碳採用 $sp$ 混成軌域，$sp$ 軌域具有 $50\%$ 的 $s$ 特徵，電子較靠近原子核，能較穩定地承載負電荷。因此，末端炔比烯類與烷類更酸。其酸性可用 $pK_a$ 比較：末端炔約為 $25$，烯類約為 $44$，烷類約為 $50$；$pK_a$ 越小，酸性越強。

解題技巧： 比較碳氫鍵酸性時，檢查失去氫後負電荷所在碳的混成狀態；$s$ 特徵越高，負電荷通常越穩定，酸性越強。

（b）末端炔的酸催化水合

核心觀念： 在 $\mathrm{HgSO_4/H_2SO_4}$ 催化下，炔烴發生馬可尼可夫式水合：水的羥基加到較多取代的炔碳，氫加到末端炔碳。生成的烯醇會迅速互變異構成較穩定的羰基化合物。

(a) 1-甲基環己烯與溴的加成

核心觀念

烯烴與 $Br_2$ 反應時，雙鍵的 $\pi$ 電子先使 $Br_2$ 極化並形成三員環溴鎓離子。接著 $Br^-$ 從溴鎓離子的背面進攻，開環並造成反式（anti）加成。

解題方法與機構

1. 1-甲基環己烯的雙鍵進攻 $Br_2$，形成跨在雙鍵兩個碳上的溴鎓離子，同時產生 $Br^-$。
2. $Br^-$ 從溴鎓離子的另一面進攻其中一個碳，打開三員環。
3. 兩個溴分別加到原雙鍵的兩個碳上，且位於環的相反面。

因此產物是反式-1,2-二溴-1-甲基環己烷。由於溴可從雙鍵的任一面進攻，產物以一對對映異構物形成。

解題技巧

判斷 $Br_2$ 對烯烴的加成，先畫溴鎓離子，再讓 $Br^-$ 背面進攻；這可直接判定兩個溴為反式。題目未標示水等親核溶劑，故依一般溴化條件判定為二溴化物。

(b) 酸催化環化生成環己醇

核心觀念

核心觀念

本題考查兩個概念：

• 氫化熱與烯烴穩定性：氫化熱越負、放熱量越大，表示反應物烯烴相對越不穩定。
• 消去反應的產物選擇性：三級溴化物遇到強鹼乙醇鈉，主要走 E2 消去；通常以生成較高取代度烯烴的札依采夫產物為主。

解題方法

（a）比較環丁烯與環戊烯的氫化熱

環丁烯與環戊烯氫化後，分別生成環丁烷與環戊烷。氫化熱的典型值約為：

$$\Delta H_{\mathrm{hyd}}(\text{環丁烯})\approx -30\ \mathrm{kcal\,mol^{-1}}$$ $$\Delta H_{\mathrm{hyd}}(\text{環戊烯})\approx -27\ \mathrm{kcal\,mol^{-1}}$$

因此，環丁烯的氫化熱較負、放熱量較大。四員環角度受限，環丁烯具有較大的環張力，穩定性低於環戊烯；氫化後形成較穩定的飽和產物，釋出的能量較多。

（b）判斷主要有機產物

核心觀念

1. 光學活性（Optical Activity）與立體異構物：

   • 分子具有手性（Chiral，即缺乏對稱面 $\sigma$ 或對稱中心 $i$）且對掌異構物（Enantiomers）不等量時，溶液具有旋光度（光學活性）。
   • 外消旋混合物（Racemic mixture）：等量對掌異構物的混合物，比旋光度大小相等、符號相反，旋光性因外補償（External compensation）而完全抵消，無光學活性。
   • 內消旋化合物（Meso compound）：分子內含手性中心，但具備內部對稱面或對稱中心，屬於非手性分子（Achiral），因內補償（Internal compensation）本身即不具光學活性。
   • 非對映異構物（Diastereomers）：非鏡像的立體異構物，其物理性質與比旋光度各不相同，等比例混合無法相互抵消旋光性。

2. 費雪投影式（Fischer Projection）與 Cahn-Ingold-Prelog (CIP) 定則：

   • 費雪投影式中，主碳鏈通常畫在垂直軸上（編號較小的碳通常置於頂端）；水平鍵代表朝向紙面前方（向讀者突出，$\beta$），垂直鍵代表朝向紙面後方（遠離讀者，$\alpha$）。
   • 決定絕對組態（$R/S$）時，依照 CIP 優先級排序：原子序較大者優先。將優先序第 4 位的基團（通常為 $\rm H$）視為朝後：若 $1 \to 2 \to 3$ 呈順時針則為 $R$ 組態，逆時針則為 $S$ 組態。
   • 費雪投影式快速判斷定則：若最低優先級基團（$\rm H$）位於水平鍵（代表朝前），則平面上 $1 \to 2 \to 3$ 的順時針方向代表 $S$ 組態，逆時針方向代表 $R$ 組態。

---

解題方法

子題 (a)：50:50 混合物是否具有光學活性

1. 分析兩種組分的分子對稱性與旋光性：

   • (2R,3R)-2,3-dibromobutane：
     分子兩端手性中心具有相同取代基（$\rm -CH_3$、$\rm -H$、$\rm -Br$），組態為 $(2R,3R)$。此分子為手性分子（Chiral），沒有對稱面或反轉中心，本身具有特定的非零比旋光度，記為 $[\alpha]_1 \neq 0$。
   • (2R,3S)-2,3-dibromobutane：
     分子兩端結構對稱且立體組態分別為 $2R$ 與 $3S$。在重疊構形或重疊式的費雪投影式中，分子正中央存在內部鏡像對稱面（Plane of symmetry, $\sigma$），為內消旋化合物（Meso compound），其比旋光度 $[\alpha]_2 = 0$。

2. 分析 50:50 混合物的總旋光度：

   • 此混合物由手性異構物 $(2R,3R)$ 與內消旋異構物 $(2R,3S)$ 以 $1:1$ 混合而成。
   • 內消旋異構物本身不旋光（$[\alpha] = 0$）；手性異構物 $(2R,3R)$ 在溶液中並無其對掌異構物 $(2S,3S)$ 來抵消其旋光度。
   • 混合物的比旋光度為：
     $[\alpha]_{\text{mix}} = 0.5 \times [\alpha]_{(2R,3R)} + 0.5 \times [\alpha]_{(2R,3S)} = 0.5 \times [\alpha]_{(2R,3R)} \neq 0$
   • 因此，該 50:50 混合物具有光學活性（Optically active）。

---

子題 (b)：繪製 (2R,3R,4S)-2,3,4-trichloroheptane 的費雪投影式

1. 主鏈編號與取代基定位：

   • 庚烷（Heptane）共有 7 個碳原子，主鏈為 $\rm C1$ 至 $\rm C7$。
   • 依命名編號：$\rm C1$ 為 $-\rm CH_3$、$\rm C2$ 鍵結 $-\rm Cl$、$\rm C3$ 鍵結 $-\rm Cl$、$\rm C4$ 鍵結 $-\rm Cl$、$\rm C5-C6-C7$ 為丙基（$-\rm CH_2CH_2CH_3$）。
   • 費雪投影式將 $\rm C1$ 放在最上方，$\rm C5-C6-C7$（丙基，$\rm -Pr$）放在最下方。

2. 逐一判定手性中心組態（水平位置之 $\rm H$ 與 $\rm Cl$）：
   各手性中心之最低優先基團均為 $\rm H$（優先序 4）。若將 $\rm H$ 置於水平鍵上：

   • 順時針 $1 \to 2 \to 3$ 為 $S$ 組態；

   • 逆時針 $1 \to 2 \to 3$ 為 $R$ 組態。

   • C2 位置（目標為 $2R$）：

     • 取代基 CIP 優先順序：(1) $-\rm Cl$ > (2) $-\rm C3$（接有 $\rm Cl, C, H$）> (3) $-\rm CH_3$（$\rm C1$）> (4) $-\rm H$。
     • 若 $-\rm Cl$ 在左邊、$-\rm H$ 在右邊：
       • 從碳中心看：上方為 (3) $-\rm CH_3$，下方為 (2) $-\rm C3$，左方為 (1) $-\rm Cl$，右方為 (4) $-\rm H$（水平）。