109 年 國立臺灣大學高分子研究所《有機化學（B）》

此題考驗共軛烯烴的穩定性。烯烴的穩定性與其取代基的數量有關，取代基越多越穩定。此外，共軛雙鍵系統比獨立雙鍵系統更穩定。

(A) (2)-methyl-1,3-pentadiene 是一個共軛烯烴，雙鍵之間有一個甲基取代基。
(B) (E)-2-methyl-1,3-pentadiene 是一個共軛烯烴，雙鍵之間有一個甲基取代基，且雙鍵為 E 式構型。
(C) (Z)-2-methyl-1,3-pentadiene 是一個共軛烯烴，雙鍵之間有一個甲基取代基，且雙鍵為 Z 式構型。
(D) 2-methyl-2,3-pentadiene 是一個共軛烯烴，雙鍵之間有兩個甲基取代基，且雙鍵為 E 式構型。

此題考驗親電反應中碳陽離子的穩定性。碳陽離子的穩定性與其取代基有關，取代基越多越穩定。此外，共振效應也能顯著穩定碳陽離子。

(A) methyl iodide：生成甲基碳陽離子，非常不穩定。
(B) (S)-5-bromo-2-cyclopentene：此化合物是烯丙基溴化物，且雙鍵在環內。離去基團溴在 C5 位置，與 C2 的雙鍵相隔一個碳。若離去基團在 C2 則會形成穩定的烯丙基碳陽離子。在此情況下，形成的是一個二級碳陽離子，且具有烯丙位的潛力。
(C) (R)-6-bromo-2-cyclopentene：此化合物是烯丙基溴化物。離去基團溴在 C6 位置，與 C2 的雙鍵相隔一個碳。若離去基團在 C2 則會形成穩定的烯丙基碳陽離子。在此情況下，形成的是一個二級碳陽離子。
(D) (S)-3-bromo-1-pentene：此化合物是烯丙基溴化物。離去基團溴在 C3 位置，與 C1 的雙鍵相隔一個碳。若離去基團在 C1 則會形成穩定的烯丙基碳陽離子。在此情況下，離去基團位於 C3，形成的是一個二級碳陽離子，且具有烯丙位的潛力。
(E) 1-chlorobutane：生成一級碳陽離子，非常不穩定。

題幹要求在「hot ethanol」中進行 solvolysis，這通常是 SN1 機制。SN1 機制中，碳陽離子的穩定性是關鍵。

核心觀念

本題考查芳香族親電取代反應（EAS）的相對反應性。$\mathrm{Cl_2}$ 在 $\mathrm{AlCl_3}$ 作用下形成強親電性的氯化物種，芳香環先形成帶正電的 $\sigma$-錯合物，再失去質子生成氯化產物。

取代基若能供電子，可穩定 $\sigma$-錯合物並加快反應；吸電子則會使其不穩定並減慢反應。

解題方法

先辨認圖中取代基：

• 1：甲基苯，$\mathrm{-CH_3}$
• 2：苯甲酸，$\mathrm{-COOH}$
• 3：苯胺，$\mathrm{-NH_2}$
• 4：氯苯，$\mathrm{-Cl}$
• 5：乙酸苯酯，$\mathrm{-OCOCH_3}$

特別注意第 5 項是 $\mathrm{Ar-O-C(O)CH_3}$，芳香環接在氧上，不是接在羰基碳上。

各取代基的電子效應如下：

化合物	取代基效應	相對反應性
2	$\mathrm{-COOH}$ 具有強烈的誘導吸電子與共振吸電子效應，強烈去活化	最慢
4	$\mathrm{-Cl}$ 的誘導吸電子效應大於共振給電子效應，整體去活化	次慢
1	$\mathrm{-CH_3}$ 透過超共軛與誘導效應弱給電子	比 2、4 快

核心觀念

共軛多烯的 $\lambda_{\max}$ 可用 Woodward–Fieser 經驗規則估算：以共軛雙烯為基準，

• 每多一個延伸共軛的雙鍵：$+30\ \mathrm{nm}$
• 共軛碳上每個烷基取代基或環殘基（ring residue）：$+5\ \mathrm{nm}$

題目給 1,3-丁二烯為 $217\ \mathrm{nm}$，就是要以它作為基準值。

解題方法：讀維生素 D3 的共軛系統

圖中的共軛系統是一個 三烯：A 環上的環外亞甲基 $\mathrm{C{=}CH_2}$、連接 A 環的 $\mathrm{C{=}C}$、以及連到 C/D 環的 $\mathrm{C{=}C}$，三個雙鍵依序共軛。

1. 基準（共軛雙烯）：$217\ \mathrm{nm}$
2. 第三個共軛雙鍵：$+30\ \mathrm{nm}$
3. 共軛碳上的環殘基：A 環兩個（帶 $\mathrm{=CH_2}$ 的碳上一個、與鏈相接的碳上一個），C 環兩個（與鏈相接的碳上兩個），共 4 個：$4\times5=+20\ \mathrm{nm}$

$$\lambda_{\max}\approx 217+30+20=267\ \mathrm{nm}$$

核心觀念

酸性強弱取決於去除質子後形成的共軛鹼穩定度：

$$\text{酸性越強} \Longleftrightarrow \text{共軛鹼越穩定}$$

判斷共軛鹼時，依序比較：

1. 是否具有芳香性；
2. 負電荷能否離域至多個原子；
3. 是否符合 $4n+2$ π 電子芳香性；
4. 是否因形成反芳香性或無法有效共振而不穩定。

解題方法

將圖中各位置的質子分別移除，觀察形成的碳負離子：

• **質子 1 被移除：**形成的負電荷可與鄰近 π 系統充分共振離域，並可形成具有芳香穩定化的共軛鹼，因此最穩定，質子 1 的酸性最強。
• **質子 3 被移除：**形成烯丙基型共軛鹼，負電荷可以離域，但芳香穩定化程度不如質子 1，因此酸性居中。
• **質子 2 被移除：**形成的負電荷無法像質子 1、3 那樣有效離域，穩定度最低，因此質子 2 的酸性最弱。

所以酸性由弱至強排列為：

$$2<3<1$$

選項分析

核心觀念

鹼性取決於氮原子孤電子對接受質子的能力：

$\mathrm{B+H^+\rightleftharpoons BH^+}$

氮上的孤電子對越容易使用，鹼性越強；共軛酸 $\mathrm{BH^+}$ 的 $pK_a$ 越高，原本的鹼性也越強。

本題比較的關鍵是：

1. 孤電子對是否與苯環共振。
2. 取代基是給電子基還是吸電子基。
3. 取代基對氮上電子密度的影響。

各化合物分析

由左至右分別分析如下：

1. 二甲基苯胺

   氮的孤電子對可與苯環共振，因此鹼性低於一般脂肪族胺。兩個 $\mathrm{CH_3}$ 為弱給電子基，透過誘導效應與超共軛效應增加苯環及氮附近的電子密度，使其鹼性比未取代的苯胺稍強。

2. 苯胺（aniline）

   氮的孤電子對可分散到苯環中：

   $\mathrm{Ph-NH_2\rightleftharpoons Ph^- = NH_2^+}$

   這種共振使孤電子對不完全局限在氮上，因此不易接受質子，鹼性比苄胺弱。

核心觀念

本題考查 Suzuki–Miyaura 偶聯反應，用於建構芳香環與芳香環之間的 $\mathrm{C-C}$ 鍵。其一般反應式為：

$$\mathrm{Ar-X + Ar'-B(OH)_2 \xrightarrow[\text{base}]{Pd\ catalyst} Ar-Ar'}$$

其中：

• $\mathrm{Ar-X}$：芳基鹵化物，常用 $\mathrm{Ar-Br}$ 或 $\mathrm{Ar-I}$；
• $\mathrm{Ar'-B(OH)_2}$：芳基硼酸；
• $\mathrm{Pd}$ 催化劑：如 $\mathrm{Pd(PPh_3)_4}$、$\mathrm{Pd(dppf)Cl_2}$；
• 鹼：如 $\mathrm{K_2CO_3}$、$\mathrm{Na_2CO_3}$ 或 $\mathrm{KOH}$；
• 常用溶劑：乙醇／水、二氧六環／水或甲苯／乙醇。

題目附圖未出現在題幹中，因此無法判定目標化合物的確切取代位置與官能基；以下依 Suzuki 反應的標準逆合成方式作答。

解題方法

先找出目標分子中新形成的芳基—芳基 $\mathrm{C-C}$ 鍵，將該鍵斷開，分別在兩側安裝 Suzuki 反應所需的官能基：

$$\mathrm{Target\ Ar-Ar'} \Longrightarrow \mathrm{Ar-X + Ar'-B(OH)_2}$$

因此，目標化合物可由相對應的芳基鹵化物與芳基硼酸偶聯製備：

$$\boxed{ \mathrm{Ar-X + Ar'-B(OH)_2 \xrightarrow[\text{aqueous\ base}]{Pd(0),\ heat} Ar-Ar'} }$$

具體反應條件可寫為：

$$\mathrm{Ar-Br + Ar'-B(OH)_2 \xrightarrow[\mathrm{K_2CO_3,\ H_2O}]{\mathrm{Pd(PPh_3)_4,\ dioxane,\ reflux}} Ar-Ar'}$$

若目標結構中的鹵素位於其中一個芳香環，則將該位置保留為 $\mathrm{Br}$ 或 $\mathrm{I}$；另一個芳香環則製備成相同連接位置的芳基硼酸。

資訊說明

題目所稱的「下方化合物」結構圖未隨文字提供；以下依本題提示「有兩種可能反應」，假設目標物為 3-甲基-3-戊醇：

$$\mathrm{CH_3CH_2-C(OH)(CH_3)-CH_2CH_3}$$

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核心觀念

Grignard 試劑 $\mathrm{RMgX}$ 的碳鎂鍵具有高度親核性，可進攻醛或酮的羰基碳，形成新的碳—碳鍵。反應完成後必須進行酸性水解，將烷氧基轉換成醇：

$$\mathrm{R'MgX + R_2C=O \longrightarrow R_2C(OMgX)R' \xrightarrow{H_3O^+} R_2C(OH)R'}$$

目標物為三級醇，因此其合成策略是：

1. 找出目標醇中帶有 $\mathrm{OH}$ 的碳。
2. 將該碳—碳鍵切斷，使其中一部分成為 Grignard 試劑。
3. 另一部分提供醛或酮的羰基。
4. 最後加入酸性水解步驟。

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解題方法

目標物的羥基碳連接三個碳基：

• 乙基：$\mathrm{CH_3CH_2{-}}$
• 另一個乙基：$\mathrm{CH_3CH_2{-}}$
• 甲基：$\mathrm{CH_3{-}}$

因此可選擇其中一個碳基作為 Grignard 試劑，其餘兩個碳基組成酮。由於兩個乙基相同，只有兩種不同的合成路徑。

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路徑一：3-戊酮與甲基 Grignard 試劑反應

先以 3-戊酮作為羰基化合物：

$$\mathrm{CH_3CH_2COCH_2CH_3}$$

再使用甲基鎂溴：

$$\mathrm{CH_3MgBr}$$

反應分為兩步：

$$\mathrm{CH_3CH_2COCH_2CH_3 + CH_3MgBr}$$ $$\mathrm{\longrightarrow CH_3CH_2C(OMgBr)(CH_3)CH_2CH_3}$$

酸性水解後得到目標三級醇：

$$\mathrm{CH_3CH_2C(OMgBr)(CH_3)CH_2CH_3} \xrightarrow{\mathrm{H_3O^+}} \mathrm{CH_3CH_2C(OH)(CH_3)CH_2CH_3}$$

總反應式可寫為：

$$\mathrm{CH_3CH_2COCH_2CH_3 \xrightarrow[\mathrm{2.\ H_3O^+}]{\mathrm{1.\ CH_3MgBr}} CH_3CH_2C(OH)(CH_3)CH_2CH_3}$$

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路徑二：2-丁酮與乙基 Grignard 試劑反應

改以 2-丁酮作為羰基化合物：

$$\mathrm{CH_3COCH_2CH_3}$$

使用乙基鎂溴：

核心觀念

本題考查環己烷取代基的軸向／赤道向位置與構象穩定性。

• 實楔線表示取代基朝上（up），虛楔線表示朝下（down）。
• 椅式構象翻轉會讓每個取代基在軸向與赤道向之間互換，但取代基的 up／down 方向不變。
• 軸向取代基會與同側的軸向氫產生 $1,3$-雙軸排斥，因此通常赤道向較穩定。比較不同軸向取代基時，可用軸向能量估計：甲基約 $1.7\ \mathrm{kcal\,mol^{-1}}$、溴約 $0.4\ \mathrm{kcal\,mol^{-1}}$。

解題方法

將圖中左上角的甲基碳標為 $C1$，沿環依序編號；溴位於 $C3$，異丙基位於 $C6$。選定一種椅式構象，使 $C1、C3$ 的軸向位置朝上、$C6$ 的軸向位置朝下。如此便可依各取代基的 up／down 方向，判斷它們是軸向或赤道向。

化合物	$C1$ 甲基	$C3$ 溴	$C6$ 異丙基	最穩定椅式構象的軸向取代基
1	down，赤道向	up，軸向	up，赤道向	溴

此題考驗酸性強弱的比較及其原因。酸性強弱取決於其共軛鹼的穩定性。共軛鹼越穩定，酸性越強。

(a) 為什麼乙醇 (ethanol, pKa ≈ 16) 比叔丁醇 (tert-butanol, pKa ≈ 18) 更酸？

• 結構比較：
  • 乙醇：$\text{CH}_3\text{CH}_2\text{OH}$
  • 叔丁醇：$\text{(CH}_3)_3\text{COH}$
• 共軛鹼比較：
  • 乙醇失去質子後形成乙氧基負離子：$\text{CH}_3\text{CH}_2\text{O}^-$
  • 叔丁醇失去質子後形成叔丁氧基負離子：$\text{(CH}_3)_3\text{CO}^-$
• 穩定性分析：
  • 乙氧基負離子：負電荷主要集中在氧原子上，與之相連的乙基 (-CH2CH3) 是一個弱供電子基團。
  • 叔丁氧基負離子：負電荷主要集中在氧原子上，與之相連的是三個甲基 (-CH3)。甲基是供電子基團，並且有三個甲基，其總體的供電子效應比乙基的供電子效應更強。
  • 供電子基團會通過誘導效應和超共軛效應增加負電荷中心的電子密度，從而降低共軛鹼的穩定性。
  • 由於叔丁氧基負離子受到三個甲基的更強供電子效應影響，其負電荷不穩定性增加，因此穩定性低於乙氧基負離子。
  • 共軛鹼穩定性：$\text{CH}_3\text{CH}_2\text{O}^- > \text{(CH}_3)_3\text{CO}^-$
  • 酸性強度：乙醇 > 叔丁醇。
• 結論： 乙醇比叔丁醇更酸，因為乙醇的共軛鹼（乙氧基負離子）比叔丁醇的共軛鹼（叔丁氧基負離子）更穩定，這是由於叔丁氧基負離子受到三個甲基的更強供電子效應影響，導致負電荷不穩定。

(b) 為什麼乙炔 (acetylene, pKa ≈ 25) 比乙烷 (ethane, pKa ≈ 50) 更酸？

此題考驗共軛體系的反應性，並要求使用分子軌域 (MO) 理論來解釋。特別是比較環丁二烯 (cyclobutadiene) 和苯 (benzene) 的反應性差異。

核心觀念：

• 芳香性 (Aromaticity)： 根據 Hückel's rule，平面、環狀、共軛的體系，如果其 π 電子數量為 $4n+2$（n 為整數），則具有芳香性，較為穩定，反應性較低。
• 反芳香性 (Antiaromaticity)： 如果 π 電子數量為 $4n$（n 為整數），則具有反芳香性，非常不穩定，反應性非常高。
• 非芳香性 (Non-aromaticity)： 不符合上述條件的環狀共軛體系。

環丁二烯 (Cyclobutadiene)：

• 結構：一個四元環，含有兩個共軛雙鍵。
• π 電子數量：4 個。
• 根據 Hückel's rule，4 個 π 電子是 $4n$ 的形式（n=1），因此環丁二烯是反芳香性的。
• 反芳香性體系非常不穩定，具有很高的反應性，傾向於發生反應以消除反芳香性，例如發生雙鍵加成反應或發生聚合反應。

苯 (Benzene)：

• 結構：一個六元環，含有三個共軛雙鍵。
• π 電子數量：6 個。
• 根據 Hückel's rule，6 個 π 電子是 $4n+2$ 的形式（n=1），因此苯是芳香性的。
• 芳香性體系非常穩定，反應性較低，傾向於發生親電芳香取代反應，以保持芳香性。

使用分子軌域 (MO) 理論解釋：

1. 環丁二烯 (Cyclobutadiene) 的 MO 圖：

• 環丁二烯有 4 個 π 電子。
• 其 π 分子軌域可以通過 FROST MOLLUSK 規則或直接計算得到。
• 其 π 分子軌域能量圖如下（從低到高）：
  • 一個低能量的成鍵軌域 ($\pi_1$)
  • 一對能量相同的簡併的非鍵軌域 ($\pi_2, \pi_3$)
  • 一個高能量的反鍵軌域 ($\pi_4$)
• 4 個 π 電子填充：
  • $\pi_1$ 軌域被 2 個電子填滿（自旋配對）。
  • $\pi_2$ 和 $\pi_3$ 軌域各被 1 個電子填滿（根據 Hund's rule，自旋未配對）。
• 基態電子排布： $(\pi_1)^2 (\pi_2)^1 (\pi_3)^1$
• HOMO (最高佔據分子軌域)： $\pi_2$ 和 $\pi_3$ 是簡併軌域，能量相同。
• LUMO (最低未佔據分子軌域)： $\pi_4$。
• HOMO-LUMO 能隙： 由於 $\pi_2$ 和 $\pi_3$ 是非鍵軌域，它們的能量大約與孤立的 p 軌域能量相當。HOMO-LUMO 能隙相對較小，且 HOMO 軌域是簡併的。
• 反芳香性結論： 由於 HOMO 是簡併的非鍵軌域，且電子未配對，這使得環丁二烯非常不穩定，容易被氧化或還原，或發生加成反應。這種不穩定性是反芳香性的體現。

2. 苯 (Benzene) 的 MO 圖：

• 苯有 6 個 π 電子。
• 其 π 分子軌域能量圖如下（從低到高）：
  • 一個低能量的成鍵軌域 ($\pi_1$)

此題考驗芳香性、反芳香性和非芳香性的判斷。判斷標準為 Hückel's rule：

1. 環狀結構 (Cyclic)： 分子必須是環狀的。
2. 平面結構 (Planar)： 分子必須是平面的，以便 π 軌域能夠有效地重疊形成離域的 π 體系。
3. 共軛體系 (Conjugated)： 分子必須具有一個連續的 π 電子體系，其中每個環原子都具有一個 p 軌域參與共軛。
4. π 電子數量 (Number of π electrons)：
   • 如果 π 電子數量為 $4n+2$（n 為整數，如 2, 6, 10, 14...），則為芳香性 (Aromatic)。
   • 如果 π 電子數量為 $4n$（n 為整數，如 4, 8, 12...），則為反芳香性 (Antiaromatic)。
   • 如果不滿足平面或共軛條件，或者 π 電子數量不符合 $4n$ 或 $4n+2$ 的形式（例如，由於 sp3 雜化碳原子中斷了共軛，或者 π 電子數量為奇數且不符合 $4n+2$），則為非芳香性 (Nonaromatic)。

我們需要逐一分析圖片中的四個結構 (a), (b), (c), (d)。

(a)

• 結構：一個五元環，含有一個雙鍵，並且帶有正電荷。環上只有一個雙鍵，且環上有一個正電荷。
• 環狀：是。
• 平面性：由於正電荷和雙鍵的存在，這個五元環很可能是平面的。
• 共軛體系：環上有一個雙鍵，以及一個帶正電荷的碳原子（空 p 軌域）。這構成了一個連續的共軛體系。
• π 電子數量：雙鍵提供 2 個 π 電子，正電荷碳原子提供 0 個 π 電子（因為它是空的 p 軌域）。總共 2 個 π 電子。
• 判斷 Hückel's rule：2 個 π 電子。這可以寫成 $4n+2$ 的形式，其中 $n=0$ ($4(0)+2=2$)。
• 結論：符合芳香性的所有條件。因此，結構 (a) 是芳香性的 (Aromatic)。

(b)

• 結構：一個六元環，含有三個雙鍵，並且帶有負電荷。
• 環狀：是。
• 平面性：由於三個雙鍵和負電荷的存在，這個六元環很可能是平面的。
• 共軛體系：含有三個連續的雙鍵，並且環上有一個負電荷。負電荷碳原子具有一個充滿電子的 p 軌域，可以參與共軛。這構成了一個連續的共軛體系。
• π 電子數量：三個雙鍵提供 $3 \times 2 = 6$ 個 π 電子。

核心觀念

本題涵蓋 Hofmann 消去、共軛羰基化合物的 1,4-加成、消去與加成反應、芳香族偶合、酸催化環氧化物開環、Knoevenagel 縮合、Wittig 烯化，以及 $S_\mathrm{N}2$ 取代。判斷重點是：

• Hofmann 消去優先形成取代度較低的烯烴。
• Gilman 試劑對 $\alpha,\beta$-不飽和羰基化合物進行 1,4-加成。
• 過氧化物存在時，$HBr$ 對烯烴進行自由基反馬可尼可夫加成。
• 酸催化環氧化物開環時，親核試劑攻擊較取代的環氧碳。
• $S_\mathrm{N}2$ 反應造成手性中心反轉。

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(a) 連續 Hofmann 消去

先以 $Ag_2O$、加熱將季銨鹽轉為季銨氫氧化物，再進行 Hofmann 消去。第一次消去使含氮環開環，形成末端烯基三級胺；再經 $CH_3I$ 甲基化及第二次 $Ag_2O$、加熱消去，於另一端形成第二個末端雙鍵。

依圖中環內有 7 個碳，產物為：

$$\boxed{\ce{CH2=CH-(CH2)3-CH=CH2}}$$

即 1,6-庚二烯。

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(b) Gilman 試劑的 1,4-加成

底物是 $\alpha,\beta$-不飽和酮：

$$\ce{PhCH2CH2COCH=CH2}$$

$\ce{Li(C6H5)2Cu}$ 提供一個苯基，對雙鍵的 $\beta$-碳進行共軛 1,4-加成；反應後質子化，羰基保留，原雙鍵消失。

$$\ce{PhCH2CH2COCH=CH2 ->[\ce{Li(C6H5)2Cu}] PhCH2CH2COCH2CH2Ph}$$

【答案】

$$\boxed{\ce{PhCH2CH2COCH2CH2Ph}}$$

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(c) 消去、再加成，最後進行反馬可尼可夫加成

原料為對稱的 $\ce{3-bromo-2,4-dimethylpentane}$。

1. $\ce{NaOMe}$ 先進行 E2 消去，形成較穩定的內部烯烴：

$$\ce{CH3CH(CH3)C(Br)HCH(CH3)CH3 ->[\ce{NaOMe}] (CH3)2C=CHCH(CH3)CH3}$$

2. 加 $\ce{HBr}$ 後，形成三級溴化物，回到 $\ce{3-bromo-2,4-dimethylpentane}$ 骨架。
3. 體積大的 $\ce{t-BuOK}$ 再進行消去，仍形成末端位置較有利的 Hofmann 烯烴：

$$\ce{(CH3)2C=CHCH(CH3)CH3}$$

4. 最後在過氧化物存在下加入 $\ce{HBr}$，採自由基反馬可尼可夫加成，溴加到較少取代的末端碳。

【答案】